妊娠早期單純低甲狀腺素血癥增加巨大兒及大于胎齡兒風險：回顧性隊列研究

魏占超 王佳 劉程 鄭薇 李光輝

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82301916，82171671）；北京市衛生健康委員會高層次公共衛生技術人才建設項目培養計劃（領軍人才-02-02）；國家重點研發計劃（2016YFC1000304）

引用本文：魏占超，王佳，劉程，等. 妊娠早期單純低甲狀腺素血癥增加巨大兒及大于胎齡兒風險：回顧性隊列研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（29）：3595-3601. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0024. ［www.chinagp.net］

WEI Z C，WANG J，LIU C，et al. Isolated maternal hypothyroxinemia in the first trimester increases the risks of macrosomia and large for gestational age during pregnancy：a retrospective cohort study［J］. Chinese General Practice，2024，27（29）：3595-3601.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 甲狀腺激素對胎兒的生長發育至關重要。妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥和妊娠合并Graves病甲亢是眾所周知的小于胎齡兒（SGA）的危險因素。但妊娠早期單純低甲狀腺素血癥（IMH）是否影響新生兒出生體質量，目前研究較少且結果不一致。目的 探討妊娠早期IMH與新生兒出生體質量的關系。方法 本研究為回顧性隊列研究，選擇2016年1月—2020年10月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院產科建檔、產檢并分娩或終止妊娠的單胎孕婦，根據本研究制定的妊娠早期血清游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）的2.5th和97.5th分成IMH組（344例）和對照組（19 426）例，采用二分類Logistic回歸分析妊娠早期IMH與新生兒出生體質量的相關性，再依據孕前BMI（PPBMI）將研究對象分為超重/肥胖（PPBMI≥24.0 kg/m2，IMH組69例/對照組3 376例）和非超重/肥胖（PPBMI<24.0 kg/m2，IMH組275例/對照組16 050例）。比較不同分組及亞組孕婦的妊娠結局以及IMH與妊娠結局之間的關系。結果 多因素Logistic回歸分析結果顯示，IMH組巨大兒及大于胎齡兒（LGA）發生率分別為對照組的1.627倍（OR=1.627，95%CI=1.103～2.399，P=0.014）和1.681倍（OR=1.681，95%CI=1.288～2.196，P<0.001）；兩組低出生體質量兒（LBW）及SGA發生率間差異均無統計學意義（P>0.05）。在PPBMI<24.0 kg/m2中，IMH組巨大兒及LGA發生率分別為對照組的2.021倍（OR=2.021，95%CI=1.320～3.093，P=0.001）和1.788倍（OR=1.788，95%CI=1.322～2.418，P<0.001）。而在PPBMI≥24.0 kg/m2中，兩組巨大兒、LBW、LGA及SGA發生率間差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 孕婦在妊娠早期患IMH會增加分娩巨大兒或LGA的發生風險，尤其在孕前非超重/肥胖孕婦中。在孕前超重/肥胖孕婦中，妊娠早期患IMH并不會增加巨大兒或LGA的發生風險。而LBW及SGA發生率在整體及孕前超重/肥胖、孕前非超重/肥胖孕婦中均無明顯差異。

【關鍵詞】 單純低甲狀腺素血癥；巨大兒；大于胎齡兒；孕前BMI；妊娠結局

【中圖分類號】 R 581 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0024

Isolated Maternal Hypothyroxinemia in the First Trimester Increases the Risks of Macrosomia and Large for Gestational Age During Pregnancy：a Retrospective Cohort Study

WEI Zhanchao1，WANG Jia2，LIU Cheng3，ZHENG Wei1，LI Guanghui1*

1.Division of Endocrinology and Metabolism，Department of Obstetrics，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China

2.Department of Gynecology and Obstetrics，the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130062，China

3.Department of Obstetrics，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China

*Corresponding author：LI Guanghui，Chief physician/Professor；E-mail：liguanghui@ccmu.edu.cn

【Abstract】 Background Thyroid hormones are very important for normal growth and development of fetus. Hypothyroidism during pregnancy and Graves' hyperthyroidism in pregnancy are well-known risk factors for small for gestational age（SGA）. However，the influence of isolated maternal hypothyroxinemia（IMH）in the first trimester during pregnancy on birthweight is less analyzed and controversial. Objective To examine the correlation of IMH in the first trimester during pregnancy with birthweight. Methods This was a retrospective cohort study involving singleton pregnant women with medical files and receiving prenatal examination，delivery or termination of pregnancy in the Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University from January 2016 to October 2020. According to the 2.5th and 97.5th percentiles of free thyroxine

（FT4）and thyroid stimulating hormone（TSH），participants were assigned into IMH group（n=344）and control group（n=19 426）. Binary Logistic regression was used to analyze the correlation of IMH in the first trimester during pregnancy with birthweight. Then according to the pre-pregnancy body mass index（PPBMI），participants were assigned into the overweight/obesity group（PPBMI≥24.0 kg/m2，69 cases in IMH group and 3 376 cases in control group）and non-overweight/obesity group（PPBMI<24.0 kg/m2，275 cases in IMH group and 16 050 cases in control group）. The pregnancy outcomes of different groups were compared and the relationship between IMH and pregnancy outcomes was compared. Results The results of multivariate Logistic regression analysis showed that，the incidence of macrosomia and large for gestational age（LGA）in the IMH group was 1.627 times（OR=1.627，95%CI=1.103-2.399，P=0.014）and 1.681 times higher than the control group（OR=

1.681，95%CI=1.288-2.196，P<0.001），respectively. However，there were no significant differences in the incidences of low birth weight（LBW）and SGA between the two groups（P>0.05）. Among participants with PPBMI<24.0 kg/m2（non-overweight/obesity group），the incidence of macrosomia and LGA in the IMH group was 2.021 times（OR=2.021，95%CI=1.320-3.093，P=0.001）and 1.788 times（OR=1.788，95%CI=1.322-2.418，P<0.001）higher than the control group，respectively. Among participants with PPBMI≥24.0 kg/m2（overweight/obesity group），there were no significant differences in the incidences of macrosomia，LBW，LGA and SGA between the two groups（P>0.05）. Conclusion IMH in the first trimester increases the risks of macrosomia and LGA during pregnancy，especially in pre-pregnancy non-overweight/obese women. Among pre-pregnancy overweight /obese women，IMH in the first trimester does not increase the risks of macrosomia and LGA. However，the incidences of LBW and SGA are comparable in the total cohort，women with pre-pregnancy overweight/obese or those without pre-pregnancy overweight/obese.

【Key words】 Isolated maternal hypothyroxinemia；Macrosomia；Large for gestational age；Pre-pregnancy body mass index；Pregnancy outcomes

出生體質量是衡量胎兒生長發育、營養和其他宮內暴露的重要指標。低出生體質量兒（low birth weight，LBW）或小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）是新生兒死亡和患病的主要風險因素，并與成年后患非傳染性慢性疾病的風險增加有關。而巨大兒或大于胎齡兒（large for gestational age，LGA）則是剖宮產、肩難產、產道裂傷、產后出血、新生兒低血糖和遠期發生代謝性疾病的危險因素［1-2］。甲狀腺激素在整個妊娠期調節胎兒的生長和發育。胎兒甲狀腺激素的可用性在很大程度上取決于母體甲狀腺激素的胎盤轉移，特別是在妊娠前半期［3］。妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥和妊娠合并Graves病甲亢是眾所周知的SGA的危險因素［3］。而近年來臨床越來越關注妊娠期單純低甲狀腺素血癥（isolated maternal hypothyroxinemia，IMH）是否影響新生兒出生體質量，目前研究較少且結果不一致［1-2，4-8］。妊娠期IMH，又稱低T4血癥，是指妊娠婦女甲狀腺自身抗體陰性，血清游離甲狀腺素（free thyroixne，FT4）水平低于妊娠期特異性參考范圍下限，而血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常［9］。眾所周知，較高的孕前BMI（pre-pregnancy body mass index，PPBMI）是巨大兒的危險因素［10-13］。但孕婦患IMH是否會影響新生兒出生體質量，以及在不同PPBMI分層中，這種影響是否相似，目前無統一結論［1-2，4-7］。另外，妊娠前半期胎兒甲狀腺完全依靠母體甲狀腺功能，妊娠早期又是防治各種不良妊娠結局的關鍵時期，因此，本研究針對妊娠早期患IMH孕婦對新生兒出生體質量的影響進行回顧性分析，并依據PPBMI進行亞組分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。

研究對象為2016年1月—2020年10月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院產科建檔、產檢并分娩或終止妊娠的孕婦，納入標準：（1）年齡18～44歲；（2）建檔時間在妊娠早期（<14周）；（3）單胎妊娠；（4）甲狀腺自身抗體陰性；（5）病歷資料完整，均在本院建檔、產檢并分娩或終止妊娠。排除標準：（1）既往有甲狀腺疾病史或影響甲狀腺功能藥物服用史；（2）既往有妊娠期高血壓疾病史、妊娠期高血糖史、多囊卵巢綜合征疾病史；（3）此次妊娠為輔助生殖。本研究通過首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會審批（2018-KY-009-01），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：依據美國臨床生化研究院（NACB）的標準：（1）妊娠婦女樣本量至少120例；（2）排除甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性者；（3）排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；（4）排除可見或可以觸及的甲狀腺腫者；（5）排除服用藥物者（雌激素類除外）［14］，確立本研究妊娠早期TSH和FT4的2.5th、50th及97.5th（表1），排除TSH<2.5th及>97.5th、FT4>97.5th者。將研究人群分為IMH組（344例）和對照組（19 426例），再依據中國肥胖問題工作組制定的中國成年人BMI分類標準將PPBMI分為2組進行亞組分析：超重/肥胖（PPBMI≥24.0 kg/m2，IMH組69例/對照組3 376例）和非超重/肥胖（PPBMI<24.0 kg/m2，IMH組275例/對照組16 050例）［15］。

表1 妊娠早期FT4和TSH的2.5th、50th及97.5th

Table 1 2.5th，50th and 97.5th percentiles of FT4 and TSH in the first trimester during pregnancy

項目 2.5th 50th 97.5th

FT4（ng/dL） 12.09 15.42 21.57

TSH（U/L） 0.04 1.19 3.40

注：FT4=游離甲狀腺素，TSH=促甲狀腺激素。

1.2.2 相關定義如下，（1）妊娠早期IMH：妊娠早期（<14周）血清TSH水平正常（2.5th～97.5th），且FT4<2.5th，TPOAb<60 U/mL。（2）巨大兒：任何孕周胎兒體質量>4 000 g。（3）LBW：出生時孕周≥37周且出生體質量<2 500 g。（4）LGA：出生體質量>同胎齡體質量第90百分位體質量的新生兒。（5）SGA：出生體質量<同胎齡體質量第10百分位體質量的新生兒。（6）依據我國《妊娠期婦女體重增長推薦值標準：WS/T 801-2022》［16］，PPBMI<18.5、18.5～24.0、>24.0～28.0 kg/m2及>28.0 kg/m2的孕婦妊娠期增重分別為11.0～16.0、8.0～14.0、7.0～11.0、5.0～9.0 kg，分別將妊娠期增重低于下限、處于適宜范圍、高于上限的孕婦劃分為增重不足、增重適宜和增重過多。

1.2.3 資料收集：通過院內電子病歷系統收集研究對象的臨床資料，包括：年齡、學歷、收入、既往疾病史、家族史、生育史、身高、孕前體質量、妊娠期增重、妊娠期并發癥及合并癥、分娩孕周、分娩方式、妊娠結局等。

1.2.4 分析內容：比較不同分組及亞組孕婦的妊娠結局（巨大兒、LBW、LGA及SGA）以及IMH與妊娠結局之間的關系。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗正態分布，非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析探討IMH對妊娠結局的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

IMH組孕婦的年齡、PPBMI、妊娠期增重、增重過多、經產婦所占比例、抽血孕周、TSH大于對照組，增重適宜、大專及以上所占比例及FT4小于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組增重不足、孕次、家庭月收入、分娩孕周、不良孕史、高血壓及糖尿病家族史比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

根據PPBMI進行亞組分析：在PPBMI<24.0 kg/m2中，IMH組孕婦的年齡、妊娠期增重、增重過多、抽血孕周、TSH大于對照組，增重適宜、大專及以上所占比例及FT4小于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在PPBMI≥24.0 kg/m2中，IMH組孕婦的經產婦所占比例、抽血孕周、TSH大于對照組，FT4小于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.2 兩組妊娠結局比較

IMH組孕婦巨大兒及LGA發生率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組分娩孕周、妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血糖、新生兒性別、新生兒出生體質量、LBW及SGA發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

根據PPBMI進行亞組分析：在PPBMI<24.0 kg/m2中，IMH組孕婦新生兒出生體質量、巨大兒及LGA發生率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在PPBMI≥24.0 kg/m2中，IMH組孕婦的分娩孕周早于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 二元Logistic回歸分析

進一步以年齡（賦值：<35歲=0，≥35歲=1）、PPBMI（賦值：<24.0 kg/m2=0，≥24.0 kg/m2=1）、妊娠期增重（賦值：增重適宜=1，增重過多=2，增重不足=3）、學歷（賦值：中學及以下=0，大專及以上=1）、產次（賦值：初產婦=0，經產婦=1）、抽血孕周（賦值：<7周=0，≥7周=1）、分娩孕周（賦值：<37周=0，≥37周=1）、新生兒性別（賦值：男=1，女=0）、妊娠期高血壓疾病（賦值：無=0，有=1）及妊娠期高血糖（賦值：無=0，有=1）、TSH（賦值：≤2.5 U/L=0，>2.5 U/L=1）為調整變量，以是否為IMH（賦值：否=0，是=1）為自變量，分別以巨大兒（賦值：無=0，有=1）、LBW（賦值：無=0，有=1）、LGA（賦值：無=0，有=1）及SGA（賦值：無=0，有=1）為因變量進行二元Logistic回歸分析。在調整相關混雜因素后，結果顯示，IMH組巨大兒發生率為對照組的1.627倍（OR=1.627，95%CI=1.103～2.399，P=0.014）；IMH組LGA發生率為對照組的1.681倍（OR=1.681，95%CI=1.288～2.196，P<0.001）。在PPBMI<24.0 kg/m2中，IMH組巨大兒發生率為對照組的2.021倍（OR=2.021，95%CI=1.320～3.093，P=0.001）；IMH組LGA發生率為對照組的1.788倍（OR=1.788，95%CI=1.322～2.418，P<0.001）。在PPBMI≥24.0 kg/m2中，兩組巨大兒、LBW、LGA及SGA發生率間差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

本研究發現，孕婦在妊娠早期患IMH會增加分娩巨大兒或LGA的發生風險，尤其在孕前非超重/肥胖孕婦中。在孕前超重/肥胖孕婦中，妊娠早期患IMH并不會增加巨大兒或LGA的發生風險。而LBW及SGA發生率無論在整體及亞組比較中均無明顯增加。

既往研究表明，甲狀腺激素在整個妊娠期調節胎兒的生長和發育，通過促進胎盤和調節代謝、胎兒葡萄糖、耗氧量和其他直接影響的輔助因子來控制胎兒的骨骼生長、組織分化和增生［17-18］。在妊娠早期，胎兒的甲狀腺激素完全依賴母體，母體缺乏甲狀腺激素會極大地影響胎兒的生長。甲狀腺激素還可能直接調節胰島素的分泌和敏感性［19］，較低的FT4水平可能與循環葡萄糖升高有關，導致胎盤葡萄糖向胎兒轉移增強，隨后由于營養物質的持續積累導致胎兒體質量增加［20-21］。但有關妊娠早期IMH與新生兒體質量關系的研究較少且研究結果不一致。孟瑜等［6］的研究認為妊娠早期IMH組新生兒出生體質量高于對照組（P=0.001），但未將新生兒體質量進行分類比較，且IMH是基于FT4第10百分位數診斷的。一項納入879名孕婦的歐洲研究顯示妊娠早期IMH（基于FT4第5百分位數診斷）與巨大兒發生率增加相關（P=0.026）［7］。2020年發表的一篇系統回顧和Meta分析納入20個前瞻性隊列研究中的48 145對母子，其中包括929個IMH孕婦，與甲狀腺功能正常組相比，IMH與較低的SGA風險（7.3%與10.0%；調整后的風險差異=-2.91%，95%CI=-4.49～-0.88；OR=0.70，95%CI=0.55～0.91；P=0.007 3）和較高的出生體質量（估計平均差異=45 g，95%CI=18～73；P=0.001 2）相關［1］。LI等［8］的研究納入妊娠早期1 337例IMH婦女和5 714例甲狀腺功能正常婦女，排除相關混雜因素后認為除LGA外（aOR=1.27，95%CI=1.044～1.566），中國南部婦女妊娠早期的IMH沒有增加任何不良妊娠結局的風險。LIU等［2］的研究顯示孕前超重/肥胖和妊娠早期IMH與巨大兒風險增加相關（aOR=2.48，95%CI=2.22～2.78；aOR=1.65，95%CI=1.34～2.01）。孕前超重/肥胖和IMH的共存與巨大兒有關，與無這兩種情況的孕婦相比，aOR=5.26，95%CI=3.9～7.0。妊娠早期的超重/肥胖和IMH可能協同增加了巨大兒的風險。GONG等［5］的研究顯示當妊娠早期BMI<25 kg/m2時，妊娠中期診斷的IMH發生巨大兒的風險增加（aOR=1.942，95%CI=1.076～3.503，P=0.027），但妊娠早期診斷的IMH并不增加巨大兒發生風險（P=0.260）。本研究發現妊娠早期IMH組巨大兒及LGA發生率分別為對照組的1.627倍和1.681倍。而妊娠早期患IMH并不增加LBW及SGA的發生率。為了更好地調整PPBMI這一影響巨大兒的重要混雜因素，本研究依據PPBMI進行亞組分析，得出在孕前非超重/肥胖孕婦中，發生巨大兒及LGA的風險分別增加1.021倍及0.788倍。而在孕前超重/肥胖孕婦中，妊娠早期患IMH均不增加巨大兒、LBW、LGA及SGA發生風險。本研究與其他研究結果不一致，原因可能為研究人群、碘營養狀態和診斷標準的不同；還可能歸因于本研究依托于北京母子健康隊列，能夠全面收集相關數據，更好地控制混雜因素，全面納入了妊娠期增重、不良孕史、妊娠期高血壓疾病和妊娠期高血糖等進行調整。

本研究發現，在孕前超重/肥胖人群中，妊娠早期IMH組巨大兒發生率稍低于對照組（7.2%與10.5%），但未達到統計學差異。原因可能是相較非超重/肥胖孕婦只在妊娠早期接受群體營養干預，本研究中孕前超重/肥胖孕婦在整個妊娠期均接受了強化的營養及運動干預，提示臨床可以將全妊娠期的營養教育及干預擴大至全體孕婦群體。

本研究樣本量較大，且將妊娠期增重及不良孕史考慮在內。本研究也存在一定的局限性，未能具體測定孕婦的碘營養狀況；對于多次分娩孕婦僅納入了第一次分娩的數據。

4 小結

本研究發現妊娠早期IMH孕婦分娩巨大兒或LGA的風險增加，特別是在孕前非超重/肥胖孕婦中，但并不增加LBW及SGA的風險。提示妊娠早期是否發生IMH以及PPBMI可能為預示孕婦是否易分娩巨大兒或LGA提供重要信息。妊娠早期盡早識別IMH，可以為預防分娩巨大兒及LGA提供早期干預窗口，但鑒于目前對于IMH的藥物治療，指南認為證據并不充分，所以發現后及時進行營養指導可以作為預防巨大兒及LGA發生的有效手段，同時相對于孕前超重/肥胖IMH孕婦，更應關注孕前非超重/肥胖IMH孕婦，加強全體IMH孕婦在整個妊娠期的營養教育及干預。但是，本研究結果需要通過設計統一標準的多中心、大樣本的前瞻性隊列試驗和隨機對照試驗進行驗證，還應進一步區分妊娠三期分別的體質量增加情況及妊娠期增重速率進行分析。另外，還需要干預試驗評價是否需要藥物治療以及藥物治療的時機和用量。

作者貢獻：魏占超負責研究設計及實施、論文撰寫；王佳、劉程負責數據整理；鄭薇負責論文修改；李光輝負責研究設計指導及論文修改。

本文無利益沖突。

李光輝：https：//orcid.org/0000-0003-2290-1515

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（收稿日期：2024-01-12；修回日期：2024-04-08）

（本文編輯：賈萌萌）