吸入性糖皮質激素引起患兒不良反應的研究進展

[摘要]糖皮質激素是廣泛應用于臨床的藥物之一，具有強大的抗炎和免疫抑制作用，但其也會產生多種不良反應。糖皮質激素的用藥途徑廣泛，其中吸入性糖皮質激素（inhaledcorticosteroid，ICS）廣泛應用于氣道炎癥性疾病的治療，治療效果明確。雖然ICS經氣道給藥，較系統應用糖皮質激素的劑量更小，但其安全性仍備受關注；特別是人們對于其是否會影響患兒的生長發育和骨質代謝等尚未達成共識。本文對ICS引起患兒不良反應的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]吸入性糖皮質激素；患兒；不良反應；生長發育；骨質代謝；血糖代謝

[中圖分類號]R725[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.027

糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的激素，具有較強的抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克作用，廣泛應用于臨床治療[1]。吸入性糖皮質激素（inhaledcorticosteroid，ICS）因其局部抗炎作用較強而成為哮喘患兒長期控制的首選藥物[2]。全身性糖皮質激素易引起感染、皮質醇增多癥、骨質疏松癥和糖尿病等不良反應[3-4]。ICS通過氣道給藥，大部分激素在呼吸道中發揮作用或被肝臟滅活，進入全身血液循環的藥量較少，因此引起不良反應的可能性較小，安全性更高[5]。但仍有患兒家屬質疑ICS的安全性，導致用藥的依從性差、治療效果不佳，因此明確ICS對患兒的不良反應十分重要。本文對ICS引起患兒不良反應的研究進展作一綜述。

1ICS對患兒下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

糖皮質激素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）的調控。下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素，進而作用于腎上腺皮質使其分泌糖皮質激素。糖皮質激素則負反饋作用于HPA，使體內激素水平保持穩定。當給予外源性糖皮質激素時，其負反饋作用使促腎上腺皮質激素釋放激素和促腎上腺皮質激素的釋放減少，腎上腺皮質得不到足夠的促腎上腺皮質激素刺激而逐漸萎縮，最終導致腎上腺功能受到抑制，HPA功能紊亂[5]。

Kwda等[6]研究發現，在70例哮喘患兒中有24.3%的患兒出現腎上腺抑制，且抑制程度與ICS的療程及劑量顯著相關。而另一項研究顯示，布地奈德和氟替卡松均不會對哮喘患兒的腎上腺功能產生不良影響[7]。以上研究未將哮喘本身考慮在內。Baan等[8]探討哮喘患兒頭發皮質醇水平與ICS劑量之間的關系，發現高劑量ICS對應的中位頭發皮質醇水平最低；另外研究還比較了哮喘患兒與健康兒童頭發皮質醇水平的差異，結果顯示哮喘患兒頭發皮質醇水平顯著低于健康兒童。Kachroo等[9]研究發現，一部分腎上腺抑制與使用ICS無關，而是哮喘作為一種疾病的病理生理特征。因此不能因關注ICS的不良反應而忽略疾病本身的影響，應關注HPA功能在哮喘發展及治療中的變化。目前多數學者認為，中低劑量ICS的安全性較高，而長期及高劑量應用ICS會損害HPA功能；因此在給哮喘患兒制訂方案時應使用可控制病情的最低劑量，針對需長期或高劑量應用ICS的患兒，應定期檢測其HPA功能。

2ICS對患兒生長發育的影響

兒童處于生長發育的關鍵時期，哮喘患兒因疾病治療需長期應用ICS，因此ICS對患兒生長發育的影響也備受關注。中華醫學會兒科學分會呼吸學組哮喘協作組[10]開展一項納入966名兒童的多中心橫斷面調查研究，結果顯示低劑量ICS長期治療（>5年）對輕中度哮喘患兒的身高無顯著影響。王文娟等[11]將哮喘患兒分為ICS組和常規治療組，發現兩組患兒在身高、體質量方面無顯著差異。徐聰聰等[12]也認為，長期使用低劑量ICS治療對輕度哮喘患兒的身高無顯著影響。一項回顧性研究發現，ICS抑制患兒成年終身高，并與ICS的劑量和療程相關[13]。國內有研究將60例哮喘患兒均分為3個組，分別給予低劑量200μg/d、中劑量400μg/d、高劑量600μg/d布地奈德氣霧劑，并選取20名健康兒童作為對照組進行為期2年的研究，比較4個組兒童的身高和體質量；結果顯示低劑量組患兒與對照組間的差別無統計學意義，而中、高劑量組組間數據對比P<0.05，提示低劑量ICS的安全性高，而中高劑量ICS長期使用會抑制患兒的生長發育并呈劑量依賴性[14]。陳春娟等[15]選取116例哮喘患兒作為用藥組，根據用藥療程不同分為6個月、1年、1.5年和2年，并選取配對的116名健康兒童作為對照組，對比用藥前后患兒的身高和體質量與健康兒童的差別；結果顯示各組患兒的身高和體質量與對照組相比均無顯著差異。Wardenier等[16]評估99例2～13歲哮喘患兒應用ICS的依從性，計算其1年內ICS真實累積暴露量，并分析1年內ICS累積劑量與身高增長速度的關系；結果發現在校正年齡和性別等因素后，ICS并未使患兒出現顯著的生長抑制。中華醫學會兒科學分會呼吸學組哮喘協作組[11]研究發現，哮喘患兒用藥1年會出現短暫的生長抑制，但停藥后這種抑制作用消失，并出現追趕生長的趨勢。另有學者研究不同種類ICS對患兒生長發育的影響。羅亞輝等[17]將受試患兒分為丙酸氟替卡松組、布地奈德組、丙酸倍氯米松組及常規治療組（各42例），對比組間臨床療效及患兒身高和體質量等生長發育指標；結果顯示治療后4個組患兒的身高和體質量無顯著差異，而丙酸倍氯米松組患兒的上述指標較治療前顯著降低，提示其對患兒的生長發育有抑制作用。Axelsson等[18]研究不同ICS對哮喘患兒線性增長的影響，發現同等劑量氟替卡松的抑制作用小于倍氯米松和布地奈德。因此，不同藥物對患兒的安全性也不同。

在關注藥物的同時，也應注意疾病本身的影響。馮敏娟等[19]研究發現，支氣管哮喘對兒童的身高、體質量存在影響，且病情越重影響越大。Chen等[20]研究表明，兒童哮喘與其成年后的身高有顯著關聯。哮喘患兒的身高平均比非哮喘兒童低0.93cm[21]。Eliseeva等[22]在研究中納入1042例哮喘患兒和875名健康兒童，并將哮喘患兒根據病情分組，發現隨著病情的加重，患兒的身高增長受到抑制的比例增加。

以上研究多支持以下結論：低劑量ICS對患兒的生長發育影響較小，長期大劑量應用則會抑制患兒的生長發育，且抑制作用在治療初始階段較明顯，不產生累積效應，對患兒成年后的最終身高無明顯影響。而哮喘本身也會抑制患兒的生長發育，且病情越重，影響越大。除疾病本身和藥物外，兒童的生長發育還受到年齡、性別、地區和營養等因素的影響，若在研究中校正以上因素，結果會更具真實性。對長期用藥的患兒需定期評估身高、體質量等生長發育指標。

3ICS對患兒骨質代謝的影響

糖皮質激素性骨質疏松癥是全身應用激素常見的不良反應，嚴重者會破壞患者的椎體和肋骨，給生活帶來不良影響[23]。兒童時期是骨質增長的黃金時期，因此ICS是否會影響患兒的骨質代謝、增加骨折概率是需要關注的問題。

Kwda等[6]對哮喘組及對照組兒童的血清鈣、堿性磷酸酶和維生素D水平進行比較，發現組間差異無統計學意義，從而認為ICS對兒童的骨代謝無影響。但在該研究中，研究團隊選擇的標志物是血清鈣、堿性磷酸酶和維生素D，而不是敏感度更高的標志物骨密度。陸佳赟等[24]研究發現，哮喘用藥組與健康對照組兒童在入組時與入組2年后的骨密度差異均無統計學意義，提示ICS對兒童的骨質代謝無明顯不良影響。以上研究均認為，低劑量ICS在患兒骨質代謝方面具有安全性。根據診斷哮喘后是否出現骨折，Gray等[25]將19420例哮喘患兒配對分為兩組進行回顧性分析，發現骨折與使用ICS之間沒有顯著關聯，但在1年內使用全身激素治療會增加骨折風險?？紤]到哮喘患兒使用全身激素是由于更嚴重的哮喘發作，因此全身應用激素與骨折之間的關系可能歸因于嚴重或反復的哮喘發作。Degabriele等[26]研究發現，哮喘會增加患兒骨折的概率；哮喘會降低患兒的骨密度，病情越重影響越大[17]。李春芳等[14]研究提示，ICS對骨代謝的影響與劑量相關，中高劑量ICS會使患兒的骨礦物質含量減少。

以上研究提示ICS對骨代謝的影響與其劑量相關，在臨床應用中選擇低劑量ICS對哮喘患兒是相對安全的。哮喘本身也會影響骨質代謝，因此合理使用ICS可使病情得以控制，從而減少疾病對患兒的影響。但長期應用是否會影響骨質代謝有待進一步研究，可對長期用藥的患兒進行骨密度監測、骨礦物質含量測量及骨折風險預測，及早發現骨質代謝問題，并適當予以鈣劑、維生素D預防[27]。

4ICS對患兒血糖代謝的影響

糖皮質激素可促進糖原異生、抑制外周組織攝取利用葡萄糖，還可增強生長激素、胰高血糖素、腎上腺素的作用，導致患者血糖水平升高。Liljendahl等[28]研究發現，哮喘患兒患1型糖尿病的風險增加。Yucel等[29]在研究中納入141例診斷為哮喘但不患有糖尿病的患兒及52名既不患哮喘也不患糖尿病的兒童，比較兩組的糖化血紅蛋白水平；結果發現哮喘患兒糖化血紅蛋白的水平高于健康兒童，而糖化血紅蛋白水平與ICS累積劑量和使用時間無明顯相關。糖化血紅蛋白可反映人體過去8～12周的平均血糖水平，因此上述研究提示哮喘可影響血糖代謝。一項回顧性研究發現，38.6%的急性哮喘發作患兒的血糖水平升高，認為β2受體激動劑是血糖水平升高的主要因素，但該研究未說明患兒接受的是全身激素治療還是ICS，因此無法證實ICS對血糖的影響[30]。Wright等[31]研究哮喘藥物對糖尿病患兒血糖水平的影響，發現使用過哮喘藥物的患兒發生低血糖的風險減低，推測哮喘藥物可升高血糖水平；但該研究同時使用β2受體激動劑與ICS，無法判斷ICS的影響作用大小。芬蘭的一項全國性病例對照研究發現，ICS會增加患兒1型糖尿病的風險，且劑量越高風險越大[32]。通過以上研究可知，ICS對血糖代謝存在與劑量相關的影響，哮喘本身也有升高血糖的風險，哮喘患兒血糖的變化可能是二者共同作用的結果。因此對于哮喘患兒，尤其是合并糖尿病患兒應定期監測血糖水平，避免使用高劑量ICS并堅持規律用藥，盡量減少哮喘急性發作。

5ICS的局部不良反應

ICS到達肺部發揮作用，但一部分藥物會沉積在口腔中，導致白色念珠菌感染、聲音嘶啞及咽部不適等局部不良反應，在吸藥后及時清洗口腔、面部及減少藥物殘留可預防局部不良反應[33-34]。藥物裝置包括壓力定量氣霧劑、壓力定量氣霧劑加儲物罐、干粉吸入劑和霧化器。Rayas等[35]認為，使用粒徑較小的ICS并在壓力定量氣霧劑上添加間隔器可減少藥物在口腔中的沉積。因此ICS產生的局部不良反應雖常見，但也可通過掌握使用技巧、改善吸入裝置、養成良好習慣等予以改善。臨床醫師應對患兒及家屬進行合理用藥宣教，以降低局部不良反應的發生率。

6小結與展望

綜上所述，低劑量ICS對患兒的影響較小，安全性較高，而高劑量、長療程ICS會在患兒的腎上腺功能、生長發育、骨質代謝等方面會產生一定的不良反應。對長期使用ICS治療的的患兒定期檢測HPA功能、生長發育水平、骨骼代謝情況、血糖水平，及早發現用藥帶來的不良反應，調整用藥方案，降低不良反應的發生風險。未來的研究可關注如何將藥物的不良反應降到最小，如比較不同吸入裝置的優缺點，根據HPA的晝夜節律研究早上用藥是否較晚上用藥更安全等。同時向患兒家屬普及哮喘本身對患兒的影響及用藥帶來的利弊，以消除家屬擔心，提高用藥依從性，從而更好地控制哮喘。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–09）

（修回日期：2024–06–04）