兒童白血病合并原發性水痘肺炎1例并文獻復習

[摘要]白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，其中以急性淋巴細胞白血病最多見。白血病患兒本身病變及長期化療可導致機體免疫功能低下，當合并水痘時，極易出現原發性水痘肺炎等并發癥?，F報道收治的1例兒童白血病合并原發性水痘肺炎患者，以加深對該病的認識。

[關鍵詞]兒童；白血??；原發性水痘肺炎；重癥水痘

[中圖分類號]R725.1；R725.5[文獻標識碼]A10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.033

1病例資料

患兒，女，6歲，因“皮疹1周，發熱4d，咳嗽1d”于2022年4月10日就診。1周前曾接觸患水痘的哥哥，后出現皮疹，表現為全身皮膚彌漫分布的斑丘疹、皰疹、痂疹，伴癢感；后出現發熱，熱峰40℃，退熱處理可降至正常，易反復。陣發性咳嗽，有痰不易咳出，伴氣促，無氣喘，偶訴腹痛，可耐受。精神欠佳，食納一般?；純?年前于本院診斷為“急性淋巴細胞白血?。–ommon-BETV6/RUNX1標危）”，規律行VDLD誘導緩解方案（長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+地塞米松）化療，上一輪維持化療于半個月前結束，現處于化療間期。否認肝炎、結核等傳染病及接觸史。已接種第1劑水痘疫苗。

入院查體：呼吸43～55次/min，心率115～135次/min，未吸氧時脈搏血氧飽和度90%，吸氧下脈搏血氧飽和度98%。疲乏、緊張、精神萎靡，氣促，全身皮膚無黃染，全身皮膚彌漫分布針尖至黃豆大小斑丘疹、皰疹、痂疹，成團、成簇存在，部分皰疹破潰，皰液渾濁。全身淺表淋巴結未捫及腫大。雙眼瞼無水腫。胸骨無壓痛。咽部黏膜紅腫，無扁桃體腫大。三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，可聞及密集細濕啰音。心、腹及神經系統查體無異常。輔助檢查：白細胞計數5.36×109/L，紅細胞計數3.92×1012/L，血紅蛋白112.00g/L，中性粒細胞比率69.1%，淋巴細胞比率16.9%，血小板計數110.00×109/L，C反應蛋白748mg/L，紅細胞沉降率2mm/h，降鈣素原0.384ng/ml，乳酸脫氫酶748U/L，丙氨酸轉氨酶239U/L，天冬氨酸轉氨酶134U/L，免疫球蛋白G3.49g/L，免疫球蛋白A0.112g/L，免疫球蛋白M0.185g/L。水痘-帶狀皰疹病毒核酸定性（陽性），上呼吸道71種病原體靶向測序（咽拭子）顯示水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus，VZV），序列數2334，肺炎鏈球菌，序列數95HJ88CVY4rk5vmitUDK1c3Q==91。痰培養、新型冠狀病毒核酸、血培養、結核菌素試驗、結核感染T細胞檢測（斑點法）、真菌（1-3）-β-D葡聚糖試驗、人半乳甘露聚糖均陰性。尿常規、糞便常規正常。胸部影像學檢查：雙肺見多發斑片狀及片絮狀密度增高模糊影，部分呈結節狀軟組織密度，雙肺部分肺組織密度減低，部分支氣管壁增厚，兩側胸膜局部增厚。符合肺炎CT表現，特殊感染不除外，符合雙側胸膜增厚CT表現，見圖1。

臨床診斷：重癥水痘、原發性水痘肺炎、繼發皮膚感染、轉氨酶升高、中性粒細胞減少癥、急性淋巴細胞白血病（Common-BETV6/RUNX1標危）。予告知病重，心電監護，低流量吸氧，吸痰，予阿昔洛韋注射液、免疫球蛋白、谷胱甘肽、異甘草酸鎂、美羅培南靜脈滴注，干擾素α2b噴霧、阿昔洛韋軟膏、夫西地酸乳膏外用等治療。經治療3d，發熱緩解，皮疹大部分結痂，無咳嗽、氣促，聽診肺部無啰音，停心電監護。治療9d時皮疹均結痂，部分痂皮脫落，無咳嗽，呼吸平穩。復查炎癥指標、轉氨酶等正常，影像學檢查雙肺見多發小結節狀、點狀密度增高影，右肺為著，部分支氣管壁增厚，兩側胸膜局部略增厚，見圖2。準予出院，囑出院后血液科隨診，按計劃化療。

2討論

白血病是兒童常見惡性腫瘤，其中以急性淋巴細胞白血病最常見，占所有白血病的70%～80%，約占兒童惡性腫瘤的27.3%[1-2]。白血病患兒因其本身病變和長期化療，機體免疫功能低下，骨髓抑制，極易發生嚴重感染。水痘由VZV感染所致，對健康兒童是一種自限性疾病，當白血病兒童合并VZV感染時，往往表現為重癥，高熱持續時間長，皮疹分布密，全身性分布，為暴發性、全身播散性感染，易出現并發癥，如肺炎、腦炎、多重感染、血小板減少、多臟器損傷，病死率高。文獻報道約3%的水痘患兒表現為重癥，總體病死率為0.82%，但白血病合并水痘的總體病死率顯著升高，為1.7%～20.0%，應積極預防和治療[3-5]。本例患兒患有急性淋巴細胞白血病，處于維持化療間期，病程中高熱，皮疹布滿全身且密集，并發肺炎及肝功能損害，考慮為重癥水痘。

原發性水痘肺炎兒童較少見，發病率約7.2%，是水痘最危重的并發癥之一[6]。肺炎癥狀多發生于出疹后1～6d，亦可出現于出疹前或出疹后10d；組織學表現為小血管內皮受損、局灶性出血壞死、肺泡壁單核細胞浸潤、肺泡內纖維素滲出等，少數晚期可見鈣化結節。有報道提出原發性水痘肺炎胸部多層螺旋CT主要特點為血行分布小結節影，結節周圍磨玻璃影，呈點暈征改變，小支氣管壁增厚及小葉間隔增厚[7]。也有報道其胸部CT表現分為粟粒型、結節型或斑片型。雙肺間質改變基礎上的多發肺實質結節影（直徑3～10mm）是原發性水痘肺炎的特征性影像表現[8]。這些影像學改變多在抗病毒治療后隨著皮膚病變的恢復而消失。本例患兒早期CT雙肺見多發斑片狀及片絮狀密度增高模糊影，部分呈結節狀軟組織密度，治療后CT提示雙肺多發小結節影，符合原發性水痘肺炎影像學特點。

因原發性水痘肺炎病程中可有發熱、咳嗽等癥狀，胸部CT呈現雙肺多發小結節影，呈點暈征改變，需與肺結核、侵襲性肺真菌病等鑒別。急性/亞急性血行播散性肺結核病灶主要分布在中上野，且密度、分布均勻，結節邊界清楚，無明顯點暈征改變，雖伴發熱癥狀，但無典型皮疹，結核菌素試驗、結核感染T細胞檢測等病原檢測可為陽性，該病例與之不符，故可排除。侵襲性肺真菌病患者常有激素治療或免疫缺陷病史，CT表現為結節樣改變，呈點暈征，可伴有實變、空洞，G試驗/GM試驗陽性，該病例與之不符，故排除。繼發性肺炎患者白細胞總數及中性粒細胞計數大部分升高，多為細菌感染，結合病原學等實驗室檢查不難鑒別。本例患兒VZV感染后出現咳嗽、氣促、血氧下降等表現，結合病原學、肺部影像，同時排除血行播散型肺結核、侵襲性肺真菌病等疾病，最終明確診斷為原發性水痘肺炎。

為有效治療水痘肺炎及重癥患者，早期診斷和快速抗病毒治療至關重要。目前普遍認為VZV感染首選抗病毒藥物為阿昔洛韋，該藥是一種無環鳥苷類制劑，可抑制病毒DNA多聚酶活性，也可直接與DNA鏈有機結合，阻斷病毒復制過程，發揮抗病毒作用。阿昔洛韋口服時生物利用度較低，對VZV嚴重感染患者，特別是免疫功能低下患者，必須靜脈注射[9]。有學者指出早期靜脈注射阿昔洛韋對水痘肺炎治療有效，可預防急性呼吸衰竭，降低VZV重癥肺炎的發病率和死亡率。有學者提出水痘患者發生的肺部間質性改變，可能是病毒感染后引起過度炎癥反應和免疫紊亂損傷肺組織，而非病毒直接損傷，早期使用皮質類固醇可減輕炎癥反應，但尚無國際共識[10]。

在治療重癥水痘患者時，由于阿昔洛韋的藥物半衰期較短，療效短暫，單用時療效有限。靜脈注射免疫球蛋白是從健康人體血漿中提取的活性抗體，參與人體的體液及細胞免疫，可增強機體的被動免疫功能，具有免疫調節、抗炎及抗感染等作用[11-12]。國內多項研究表明，阿昔洛韋與免疫球蛋白聯合使用治療重癥水痘患者可有效縮短皰疹結痂時間、退熱時間、住院天數，降低并發癥發生率，提高療效，改善預后[13-15]。靜脈注射特異性水痘-帶狀皰疹病毒免疫球蛋白（VZV-specificimmunoglobulin，VZIG）具有高度特異性、標準化效力和更快的病毒清除速度。目前推薦VZIG作為VZV感染高?；颊叩谋┞逗箢A防用藥，旨在降低水痘的嚴重程度。VZIG無論是作為暴露后預防還是發病后輔助治療均可發揮作用，預防使用應不超過暴露后10d，96h內效果最佳，發病后輔助治療，應根據病情盡早用藥。國外有關于VZIG聯合阿昔洛韋成功治療免疫功能低下重癥原發性水痘肺炎患者的報道[16]。VZV感染后需使用免疫球蛋白時，當首選VZIG[17]。研究顯示，靜脈注射免疫球蛋白中的VZV抗體效價達200IU/瓶，在無法獲得VZIG的情況下，可用作治療水痘患者的替代藥品[18]。由于感染VZV的高風險個體數量逐漸增加，建議國家衛生機構重視VZIG的研發及推廣，早日滿足臨床需求。本病例入院后及時予靜脈注射免疫球蛋白、阿昔洛韋、抗生素、保肝藥物等治療，治療及時、適當，病情得以控制，較快康復。

接種水痘疫苗可降低水痘發病率及嚴重程度，即使在暴露后3～5d接種，仍可有效預防中重度水痘[19]。目前普遍認為雙劑量計劃接種是預防水痘的最佳方式[20-21]。兒童急性淋巴細胞白血病患者在化療后獲得完全緩解至少1年且水痘抗體轉陰，可在結束化療后至少9個月且外周血淋巴細胞計數>1.5×109/L時，予接種水痘疫苗[22]。水痘尚未被納入中國法定傳染病報告管理，水痘疫苗在中國屬于自愿自費接種疫苗，接種率偏低，未達到有效免疫屏障。將水痘疫苗納入國家免疫規劃，制定符合中國國情的免疫策略，是預防水痘的長效措施。

綜上所述，兒童白血病合并原發性水痘肺炎臨床比較少見，往往病情較重，通過本例患兒的診療經驗，可加深臨床醫生對本病的認識，重視預防接種，早期識別、治療重癥及并發癥，可有效改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–15）

（修回日期：2024–05–22）