減肥又增肌，藥企新賽道

近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了丹麥藥企諾和諾德公司研發(fā)的“減肥神藥”諾和盈（即Wegovy）在中國的上市申請，用于長期體重管理，其主要成分是司美格魯肽。但與此同時，以司美格魯肽為代表的新型減肥藥也出現(xiàn)了一些副作用，其中之一便是會使肌肉減少。

“減肥神藥”大火后，研發(fā)減少肌肉流失的藥物，成為制藥企業(yè)競逐的新賽道。減肥和避免肌肉流失是公眾面臨的一道“既要又要”的難題。

減肥藥也會減掉肌肉

目前，風靡全球的新型“減肥神藥”主要包括丹麥諾和諾德和美國禮來公司研發(fā)的兩類藥。諾和諾德的藥物稱為司美格魯肽類，禮來的藥物稱為替西肽類藥物。兩類藥物用于減肥的機理在于可以激活參與人體血糖控制機制的內(nèi)源性激素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），從而減少飲食和熱量攝入，達到減肥效果。

然而，無論服用司美格魯肽類，還是替西肽類藥物，一個副作用會被有意無意忽略，即在快速減肥同時也會導致肌肉流失，而且減肥越快，失去肌肉就越多。據(jù)美國國家廣播公司報道，2021年的一項臨床試驗測試了Wegovy的減肥效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第68周時，人們減掉的體重中約有40％是瘦體重。肌肉是瘦體重的主要部分。資料顯示，該研究共納入1961名BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）≥30，且無糖尿病的成人。

同時，許多停止服用“減肥神藥”的患者體重都會反彈，引起脂肪組織堆積。脂肪組織堆積也意味著肌肉相對減少。肌肉減少會引發(fā)一系列連鎖反應，例如可導致骨密度降低、疲勞、日常活動能力下降等。

正常情況下，人的肌肉在30多歲時開始自然流失。一般而言，人在40歲—70歲期間，每10年肌肉質(zhì)量下降8％，70歲以后肌肉質(zhì)量下降率升高至15％，隨年齡增加，蛋白質(zhì)合成量下降。肌肉流失在中老年人中更明顯，如果再加上服用減肥藥，肌肉流失會更多。

美國哈佛大學醫(yī)學院兒科副教授、營養(yǎng)肥胖研究中心主任法蒂瑪·斯坦福對《中國新聞周刊》說，減肥過程中，保持脂肪和肌肉間的平衡至關重要。肌肉組織代謝活躍，有助于維持較高的基礎代謝率，這對長期控制體重至關重要。此外，肌肉質(zhì)量對體力、功能和代謝健康都很重要。只是一味地減肥，不考慮肌肉減少，會對身體造成傷害。例如，一個人減掉了20多公斤的體重，這其中也包括大量肌肉，他的身體可能會變得更虛弱，甚至出現(xiàn)一些潛在的健康并發(fā)癥。

采用聯(lián)合療法

在業(yè)內(nèi)看來，減肥藥的未來可能并不取決于擁有最好的GLP-1受體激動劑或其他減肥機理的藥物，而在于“既要又要”，減肥同時又要保持或提高肌肉質(zhì)量。因此，可以研發(fā)新藥或采用聯(lián)合療法達到既減肥又維持肌肉質(zhì)量的目的。

禮來公司于2023年7月14日以19.25億美元收購了VersanisBio公司，后者是一家專注于開發(fā)針對心臟代謝疾病療法的生物制藥公司，該公司有一款在研新藥是比麥單抗。在一項II期臨床研究中，與服用安慰劑相比，服用比麥單抗48周的肥胖癥和2型糖尿病患者平均脂肪量減少了21.9％，肌肉量增加了4.5％，男性和女性的結(jié)果相似。這項研究中，有75名受試者參與，平均年齡60.4歲，最終只有58人完成全程試驗。

不過，比麥單抗的臨床試驗中，全程發(fā)生了9起嚴重不良事件，包括膽石癥、熱灼傷、心肌梗死等，其中5名用藥者發(fā)生了多起導致研究中止的不良事件，包括胰腺炎1例，幽門螺桿菌感染1例，肌肉痙攣2例，血清脂肪酶升高1例（報告2次）伴上腹痛等。由于比麥單抗有增加肌肉的作用，研究團隊計劃進一步試驗該藥效果，招募450名超重或肥胖的非糖尿病患者參與試驗，目前試驗正在進行。

與此同時，多家藥物公司瞄準了減肥和維持肌肉質(zhì)量的聯(lián)合治療。美國生物世紀實驗室（BioAgeLabs）公司在今年2月宣布獲得1.7億美元的D輪融資，計劃用于一項聯(lián)合用藥試驗。生物世紀實驗室研發(fā)了愛帕琳肽受體激動劑azelaprag，計劃與禮來公司的GLP-1激動劑蒙扎羅（Mounjaro）聯(lián)合使用。愛帕琳肽是一種在運動后釋放的運動因子多肽，作用于骨骼肌、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)代謝并促進肌肉再生。

該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官福特尼稱，第一階段研究和動物模型中，與單獨使用蒙扎羅相比，azelaprag和蒙扎羅聯(lián)用既保留了肌肉組織，又使減肥效果提高了10％—15％。盡管如此，聯(lián)合用藥的效果和安全性還有待于后續(xù)的II期和III期試驗來證實。

斯坦福告訴《中國新聞周刊》，有助于老年人增肌或保持肌肉質(zhì)量的藥物研究正在進行。這些藥物包括肌肉生長抑制素抑制劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和其他合成代謝藥物。雖然一些藥物看起來較有希望，但仍需進一步研究，以確保其在老年人中的安全性和有效性。

運動和飲食可減少肌肉流失

多種藥物聯(lián)合使用以維持肌肉質(zhì)量只是方法之一。斯坦福表示，阻止肌肉流失的方式還有很多，如鍛煉、補充蛋白質(zhì)、進行膳食調(diào)控等。此外，還可以根據(jù)肌肉因衰老而自然流失的機理研發(fā)其他藥物和治療方式，例如，重建和恢復神經(jīng)肌肉突觸。

肌肉萎縮是人們隨年齡增長后感到無力的一種原因，還有一種原因是，神經(jīng)與肌肉間的一些連接點（即突觸）會消失。

人的肌肉能產(chǎn)生力量，并非只是肌肉強大就可以，而是要通過神經(jīng)指揮，神經(jīng)指令的傳遞是通過神經(jīng)肌肉突觸通道下達的。過去的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)損傷后肌肉中的一種與衰老相關的酶15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）水平會升高，而且它在神經(jīng)肌肉疾病患者和老年人的肌肉纖維中也普遍存在，這導致了這些人群神經(jīng)肌肉突觸功能的喪失。

這也意味著，阻斷15-PGDH有可能讓神經(jīng)肌肉突觸恢復功能，有望讓肌肉再生并產(chǎn)生力量。在一些小鼠試驗中，當小鼠接受抑制15-PGDH的藥物治療時，它們的神經(jīng)比對照組更快地生長，能讓消失的突觸再長出來，與肌肉接觸，從而讓小鼠的力量和運動功能更快恢復。

老年鼠的試驗也獲得了相同的結(jié)果。研究人員發(fā)現(xiàn)，給予老年小鼠相應藥物治療時，可以恢復其衰老過程中失去的神經(jīng)肌肉突觸，使得老年小鼠肌肉力量和功能都增強。同時，研究人員還在幾種神經(jīng)肌肉疾病患者的肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)了離散的15-PGDH團塊，表明它可能就是導致人類肌無力的重要原因之一。

下一步，研究人員計劃進行人體試驗，并研發(fā)其他藥物來維持肌肉質(zhì)量。研究人員還在探索和研發(fā)抑制15-PGDH活性的更多藥物，從而使其既能治療肌萎縮患者，也能讓老年人的肌肉再生。

除了藥物，運動也既能減肥，又能維持肌肉質(zhì)量，是延緩肌肉快速流失更簡便的方式。在運動方面，除可以嘗試快走、慢跑等有氧運動外，也可以通過阻力訓練來強化大腿肌、臀肌、胸肌等部位的肌力。

阻力訓練是透過外在阻力，讓肌肉纖維收縮時，感受到張力，促使肌肉生長信號刺激骨骼肌中的蛋白質(zhì)合成。日常生活中利用彈力帶、啞鈴，或自身體重，都可以進行阻力訓練。此外，補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，如蛋、魚、雞肉、豆制品、牛肉等也能增加肌肉。