METS-IR與代謝性疾病的研究進展

【摘要】 代謝性疾病主要包括心血管疾病、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等，近年來已成為重要的公共衛生問題。相關研究證明，胰島素抵抗（IR）在代謝性疾病發生和發展中有重要作用。胰島素抵抗代謝評分（METS-IR）是評估IR的簡易指標，同時其是常規檢測易得到的無創數據。近年來，相關研究表明，METS-IR對冠心病、高血壓、冠狀動脈鈣化、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等有重要預測價值。基于此，本文就METS-IR對代謝性疾病的診斷及臨床應用價值進行綜述。

【關鍵詞】 胰島素抵抗代謝評分 胰島素抵抗 心血管疾病 糖尿病

Research Progress on METS-IR and Metabolic Diseases/WANG Xinyu， HUANG Daqi， LI Lei， ZHANG Feng， WANG Dong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -188

[Abstract] Metabolic diseases mainly include cardiovascular diseases， diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease， which have become an important public health problems in recent years. Related studies have shown that insulin resistance （IR） plays an important role in the occurrence and progression of metabolic diseases. The metabolic score of insulin resistance （METS-IR） is a simple indicator of IR， and it is also a non-invasive data that can be easily obtained by routine detection. In recent years， related studies have shown that METS-IR has important predictive value in coronary heart disease， hypertension， coronary artery calcium， diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease. Based on this， this article reviews the value of METS-IR in the diagnosis and clinical application value of metabolic diseases.

[Key words] METS-IR Insulin resistance Cardiovascular disease Diabetes mellitus

First-author's address： Department of Cardiovascular Medicine， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.042

代謝性疾病是機體生物化學轉換利用過程發生障礙，糖、脂質、嘌呤等物質在體內異常堆積形成高血糖、高血脂、高尿酸等失衡狀態進而導致的一系列疾病。隨著社會經濟的發展和人們飲食結構的調整，心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）、肥胖、脂代謝紊亂、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代謝性疾病的發病率日益增高[1]。據《柳葉刀》雜志公布的數據，代謝性疾病已成為全球負擔，是全球人群亞健康狀態的主要病因[2]。目前代謝性疾病并無明確的發病機制，胰島素抵抗（IR）是重要促進因素。IR是導致糖尿病、NAFLD、心血管疾病及其他合并癥發生的代謝基礎[3]。檢測IR的金標準為高胰島素-正葡萄糖鉗夾（HEC）技術，此種方法的優勢在于應用外源性胰島素及葡萄糖避免了機體自身胰島素缺乏及低血糖反應對胰島素敏感性的作用，并直接對機體胰島素敏感性行定量檢測，所得結果穩定、可重復性強，但由于實驗的復雜性和高成本，臨床應用受到限制[4]。故近年來，一些非依賴胰島素的IR指標，如甘油三酯與高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL-C）比值、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數等被應用到臨床研究中評估IR[5-6]。

胰島素抵抗代謝評分（METS-IR）是一種新的非依賴胰島素的IR替代預測指標，由空腹血糖（FPG）、TG、HDL-C和體重指數（BMI）組成，在評估IR方面，有研究表明，其與HEC檢測可保持高度一致[7]。現對METS-IR與代謝性疾病的研究進展做如下綜述。

1 METS-IR與心血管疾病

1.1 METS-IR與冠心病

IR被認為是動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險因素[8]。冠狀動脈粥樣硬化直接導致冠心病的發生。METS-IR作為IR的替代預測指標，其計算公式中包括了易導致冠心病的危險因素，因此借助METS-IR間接評估冠心病成為研究熱點。

一項納入802例患者的回顧性研究發現，METS-IR是冠心病的重要預測指標，且相較于其他IR預測指標（TG/HDL-C、TyG指數），METS-IR有最高的預測價值[9]。另一項納入485例患者的研究表明METS-IR相比于其他IR替代預測指標對冠狀動脈狹窄程度具有更高的預測價值[10]。在正常人群中，一項為期10年的隊列研究表明METS-IR與心血管疾病風險增加有關[11]。一項韓國的隊列研究還顯示，在無糖尿病的人群中，METS-IR升高與缺血性心臟病（IHD）高度相關，并可能成為IHD的預測標志物[12]。

METS-IR作為IR替代預測指標，在預測冠心病及冠狀動脈狹窄程度上有一定意義，但目前研究缺少對冠心病高危人群METS-IR的連續監測，若能借助METS-IR及時對高危人群采取干預措施，可能減少冠心病患病率。

1.2 METS-IR與高血壓

高血壓是世界上最常見的心血管疾病，2023年ESH高血壓管理指南中超重或肥胖、糖尿病、尿酸被列入了高血壓的危險因素[13]。上述危險因素均由于機體代謝紊亂導致。IR是高血壓發病的重要機制，有研究指出脂肪組織中的胰島素抵抗狀態在高血壓病理生理機制中有重要意義[14]。

一項納入4 678名的非超重個體研究指出，其患高血壓的風險與METS-IR升高有關[15]。同時另一項納入142 005例未服用降壓藥物患者的橫斷面研究證實METS-IR僅在BMI正常的個體中與高血壓存在相關性[16]。分析原因可能為，由于缺乏皮下脂肪，更易受到肌肉及肝臟中脂肪異位儲存及高甘油三酯血癥的影響，進而導致新陳代謝受損。上述兩種研究納入的均為BMI正常人群，但也有研究指出，不同BMI人群中METS-IR的平均水平與高血壓之間存在相關性[17]。METS-IR除與高血壓發病高度相關外，有學者指出，METS-IR與高血壓前期風險也顯著相關，且相較于其他IR替代預測指標（TG/HDL-C、TyG指數）能夠更好地預測高血壓前期[18]。

一篇納入47項隊列研究的薈萃分析表明，與血壓正常的個體相比，高血壓患者患腦卒中、心血管疾病的風險顯著提高[19]。METS-IR由血糖、血脂等基礎指標構成，有助于提高醫療相對匱乏地區的高血壓的二級預防。若能通過連續監測METS-IR及時對高血壓前期進行適當干預，則有助于減少并發癥的發病率。

1.3 METS-IR與冠狀動脈鈣化（CAC）

CAC是鈣鹽沉積于冠狀動脈血管壁。CAC是冠心病一種高度可靠且穩定的標志指標，與心血管疾病的傳統危險因素密切相關，且在心血管疾病的一級預防中起著重要作用[20-21]。

IR與CAC密切相關，長期較高的IR水平與一般肥胖和腹部肥胖人群中CAC發病率的增加有關[22]。該研究通過基礎組的軌跡建模來擬合不同的穩態模型評估（HOMA-IR）軌跡，由此來提供不同受試者IR狀態的評估，并指導用藥和健康生活方式，以更好地預防CAC。由于空腹胰島素不是臨床常規檢測指標，HOMA-IR可能無法大規模應用于臨床診療，因此有學者探索了IR替代預測指標在預測CAC方面的價值。Wang等[23]的研究表明METS-IR與CAC獨立相關，與TyG指數和TG/HDL-C相比，METS-IR具有更強的CAC預測能力。

目前對于METS-IR與CAC的相關性研究較少，但若能通過計算METS-IR及時對高危人群采取干預措施，則可能會降低CAC患病率，同時METS-IR構成簡單，在實際臨床應用和流行病學調查中具有重要意義。但目前研究多傾向于橫斷面研究，無法確定METS-IR與CAC之間的因果關系，且METS-IR與CAC之間關聯的生物學機制尚不清楚。

METS-IR由Bello-Chavolla等[7]率先提出，并指出METS-IR在評估健康和高危人群心臟代謝風險方面具有重要價值。心血管疾病關鍵在于二級預防以延緩病情發展和改善預后，METS-IR作為IR的替代預測指標，在預測心血管疾病中有重要意義，其基礎數據易獲取，因此可大規模應用于臨床實踐。但目前METS-IR與心血管疾病的研究多是建立在數據庫基礎上的回顧性研究，缺少前瞻性實驗分析。通過對METS-IR動態監測剖析與心血管疾病的關系，可能是未來研究的一個方向。

2 METS-IR與糖尿病前期

糖尿病前期又稱糖調節受損（IGR），是發生T2DM的重要階段，包括空腹血糖受損（IFG）、糖耐量減低（IGT）或二者并存，70%的糖尿病前期會逐漸演變為糖尿病[24]。若不及時對糖尿病前期進行干預，則會對全身多個器官系統造成損害，并可能引發和加劇許多慢性疾病。

METS-IR綜合考慮了FPG、血脂和BMI，是一種簡易、可靠的IR替代指標。Xie等[25]的研究指出，METS-IR是中國人群糖尿病前期獨立危險因素且存在正相關，并且該研究通過調整混雜因素后，相互作用測試表明女性METS-IR相關的糖尿病前期風險高于男性。另一項納入18 112名受試者的研究證明METS-IR與65歲以上人群糖尿病前期高度相關[26]。但Li等[27]的一項前瞻性研究指出，METS-IR與糖尿病前期沒有顯著相關性。分析其原因，首先可能是樣本量較少導致存在信息偏倚；其次結合目前的研究進展，TC和BMI兩個變量存在多重共線性，可能會導致多元Cox回歸模型估計失真。因此，基于大樣本量研究前提下可以認定METS-IR與糖尿病前期之間具有相關性。

以上研究表明，METS-IR可作為早期識別葡萄糖代謝障礙的潛在指標，通過監測METS-IR及時干預糖尿病前期，可能會降低糖尿病發病率，延緩并發癥的發生，提高生活質量。但目前隨著糖尿病前期的患病率持續增加，除大規模回顧性研究外，應將重點轉移到個體化的縱向研究，即動態監測個體METS-IR，以評估METS-IR與同一個體糖尿病前期和糖尿病患病率及發病時間的關系。

3 METS-IR與T2DM

葡萄糖和脂質穩態是維持機體健康的關鍵。糖尿病是一組以血糖水平高為主要表現的內分泌代謝性疾病，其并發癥可危及生命。因其高患病率及致殘率，現仍然是全球衛生系統面臨的一個日益嚴重的醫療問題[28]。IR與糖尿病發生發展密切相關。肝臟作為胰島素作用的主要靶器官及糖脂代謝的重要器官，在IR發生、發展中起著舉足輕重的作用。尤其是在T2DM中，研究指出肌肉和肝臟中的β細胞功能衰竭和IR是其發病的關鍵機制[29]。因此探討IR引發T2DM的途徑，尋找相關發病機制，探索IR干預靶點成為研究熱點。Cai等[30]的研究指出較高的METS-IR與非肥胖人群中發生T2DM的風險顯著相關，同時在構建的T2DM基線風險模型中加入METS-IR后，其預測能力較前提升。目前，較多研究側重于糖尿病人群內部情況。有研究指出，在患有缺血性心肌病的糖尿病患者中，METS-IR與主要心血管不良事件（MACE）的發生顯著相關[31]。一項納入210例絕經后T2DM患者的研究表明，METS-IR與骨密度呈顯著正相關，METS-IR是絕經后T2DM患者骨質疏松的保護因子[32]。但該研究只納入絕經后群體，結論不具備普適應，在男性及未絕經女性群體中是否也具備相關性值得深入研究。

目前METS-IR與糖尿病相關研究更傾向于以糖尿病為誘因的疾病，對糖尿病并發癥研究較少，這可能是一個研究新的研究方向。METS-IR是一種新的IR替代標，在糖尿病及其并發癥診斷及干預方面可能會有積極作用。

4 METS-IR與NAFLD

NAFLD是代謝功能障礙相關的一類肝臟疾病，是肝硬化和肝癌的主要原因[33]。隨著生活水平地提高，NAFLD患病率持續升高，嚴重危害人群健康。肝活檢是診斷NAFLD的“金標準”，但肝活檢屬有創操作不適合大規模的篩查，因此需要一種簡易且非侵入性操作對NAFLD進行監測及管理。IR與NAFLD的發生發展密不可分，IR促進NAFLD中新生脂肪的生成[34]。METS-IR是能夠反映內臟脂肪和血糖相關的指標，因此探索METS-IR和NAFLD相關性成為一個新的研究方向。一項韓國的研究指出，METS-IR可預測韓國中老年人NAFLD，且METS-IR在預測NAFLD方面優于胰島素抵抗穩態模型（HOMA-IR）[35]。Cai等[36]的研究更是指出在非肥胖人群中METS-IR升高是NAFLD的獨立危險因素，METS-IR可能是篩查有早期NAFLD風險個體的可靠指標。

目前公眾對NAFLD的重視程度不夠，間接導致NAFLD在診斷方法及治療上的缺乏。METS-IR的應用可在一定程度上彌補診斷技術的匱乏，可能會對早期NAFLD的預防及治療有積極作用。但目前該方面研究較少，缺少前瞻性調查，對其相關機制研究也尚不清楚，因此需要大規模臨床及基礎實驗的驗證。

5 展望

傳統的IR檢測方式因費時費力難以在臨床開展，METS-IR的提出進一步完善了IR與心血管疾病和糖尿病等代謝疾病的聯系，有助于代謝性疾病的臨床診斷和高危預警。在醫療資源相對匱乏的地區通過METS-IR進行大規模篩查，也有助于疾病的早期預防，提高生活質量。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文編輯：陳韻）