基于帶重啟的隨機(jī)游走模型挖掘潛在lncRNA疾病關(guān)聯(lián)

摘要：隨著高通量技術(shù)在癌癥基因組學(xué)中發(fā)展，目前迫切需要開發(fā)新的計(jì)算方法來(lái)全面挖掘潛在的抗癌藥物靶標(biāo)，如Long non-coding RNA（lncRNA）。在這項(xiàng)研究中，開發(fā)了一個(gè)基于隨機(jī)游走的模型，即RWLDA模型，以基于連接疾病和lncRNA的網(wǎng)絡(luò)，將lncRNA作為表征抗癌藥物治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。使用五折交叉驗(yàn)證檢測(cè)模型性能，發(fā)現(xiàn)RWLDA的優(yōu)異性能，五折交叉驗(yàn)證ROC值為0.9643。同時(shí)，也篩選出潛在與肝癌相關(guān)的lncRNA。

關(guān)鍵詞：隨機(jī)游走；lncRNA；disease；cancer

一、前言

一種長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA被命名為長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA），在最近幾十年得到了相當(dāng)大的關(guān)注[1]。許多研究證實(shí)，人類基因組中含有數(shù)千種lncRNA。大量lncRNA在許多重要的生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用，包括染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、基因組剪接、分化、免疫應(yīng)答等[2]。lncRNA的突變和故障與人類疾病密切相關(guān)，如神經(jīng)疾病、血液疾病、心血管疾病和各種癌癥。LncRNAs已參與復(fù)雜疾病的診斷、預(yù)后、預(yù)防和治療。LncRNA已成為癌癥的新候選生物標(biāo)志物[3]。

lncRNA疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的實(shí)驗(yàn)方法昂貴且耗時(shí)。lncRNADisease[4]數(shù)據(jù)庫(kù)包含了200多種常見疾病和2000多種長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNAs）關(guān)聯(lián)。然而，NONCODE數(shù)據(jù)庫(kù)[5]包含了90000多個(gè)人類常見lncRNA。長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNAs）與疾病之間的大多數(shù)關(guān)系仍然未被發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。因此，迫切需要研究人員開發(fā)一種全新的計(jì)算模型來(lái)挖掘潛在的lncRNA和疾病關(guān)聯(lián)。

近年來(lái)，基于網(wǎng)絡(luò)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法被開發(fā)和設(shè)計(jì)出來(lái)用于挖掘潛在長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）與疾病關(guān)聯(lián)。人類生物系統(tǒng)是一個(gè)包含各種類型生物分子相互作用的高度復(fù)雜且龐大的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。因此，基于網(wǎng)絡(luò)相互作用的計(jì)算模型可以為人類生物系統(tǒng)的各種生物分子網(wǎng)絡(luò)提供可量化的表征。已經(jīng)提出了多種計(jì)算模型，通過整合多種數(shù)據(jù)源和機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)識(shí)別lncRNA疾病關(guān)聯(lián)或lncRNA蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系。Chen等人提出了一種基于拉普拉斯正則化最小二乘框架的半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的LRLSLDA計(jì)算模型[6]，以預(yù)測(cè)潛在的疾病相關(guān)lncRNA。此外，LRLSLDA不需要負(fù)性樣本，并且可以基于整合lncRNA表達(dá)譜生物數(shù)據(jù)和已知長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）疾病相關(guān)性產(chǎn)生可靠的結(jié)果。基于功能相似的lncRNA有大概率可能與發(fā)病機(jī)理類似疾病存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)，Chen等人基于網(wǎng)絡(luò)相互作用理論開發(fā)了一種新的長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）-疾病關(guān)聯(lián)計(jì)算模型LRLSLDA-LNCSIM，將疾病語(yǔ)義表達(dá)相似性和lncRNA功能相似性與lncRNA表達(dá)相似性相結(jié)合，使用LRLSLDA中的lncRNA高斯相互作用譜核相似性和疾病高斯相互作用輪廓核相似性。有標(biāo)簽監(jiān)督分類器的模型不足在于，通過算法隨機(jī)挑選未標(biāo)記的lncRNA疾病關(guān)聯(lián)作為負(fù)樣本。LDAP是一個(gè)用于lncRNA疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的Web服務(wù)器，通過基于lncRNA相似性和疾病相似性整合多個(gè)生物數(shù)據(jù)資源，該數(shù)據(jù)資源使用矩陣的幾何平均值來(lái)融合不同的數(shù)據(jù)資源，而SVM用于預(yù)測(cè)潛在的lncRNA病患關(guān)聯(lián)。

基于lncRNA功能相似性，使用jacard系數(shù)表征它們的相似性，以及帶重啟的隨機(jī)游走的預(yù)測(cè)模型RWLDA。和其他四種方法進(jìn)行交叉驗(yàn)證，RWLDA有更優(yōu)異的性能。

二、計(jì)算模型

（一）數(shù)據(jù)

LDA網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)來(lái)源于LncRNADisease[6]數(shù)據(jù)庫(kù)。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Mld中包含5918個(gè)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的LDA。數(shù)據(jù)集包含2659個(gè)lncRNA和216種疾病（見表1）。在關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，如果疾病 d（i） 與lncRNA l（j） 相互作用，則 Mld（i，j）值為1，否則為0。此外，變量 d 和 l 分別定義為疾病和lncRNA的數(shù)目。

（二）相似性計(jì)算

疾病關(guān)聯(lián)相似性：兩種疾病如果它們的共享相同的lncRNA越多，則這種疾病越相似。如果兩種疾病的相似度為0，則說(shuō)明兩種疾病沒有任何相同的lncRNA。假設(shè) N（i）代表與小分子藥物d（i） 相關(guān)的負(fù)作用集；用 SMdacc （d（i），d（j）） 表示小個(gè)小分子藥物 d（i） 和 d（j）之間的副作用相似。RWLDA使用基于Jaccard公式計(jì)算了疾病關(guān)聯(lián)相似性。|X|表示集合X的基數(shù)。

（1）

lncRNA關(guān)聯(lián)相似性：兩種lncRNA如果它們出現(xiàn)相同的疾病越多，則這種lncRNA越相似。如果兩種lncRNA的相似度為0，則說(shuō)明兩種lncRNA沒有調(diào)控相同的疾病。假設(shè) N（i）代表與lncRNAl（i）相關(guān)的負(fù)作用集；用 SMlacc （l（i），l（j））表示小分子藥物 l（i）和 l（j） 之間的副作用相似。RWLDA使用基于Jaccard公式計(jì)算了疾病關(guān)聯(lián)相似性。|X| 表示集合X的基數(shù)。

（2）

受ThrRW模型的啟發(fā)，開發(fā)了可運(yùn)行在網(wǎng)絡(luò)中的LDA預(yù)測(cè)模型（RWLDA）。假設(shè)矩陣M（i * j）表示已知的LDA關(guān)聯(lián)矩陣。這些矩陣中的值為1（對(duì)應(yīng)實(shí)體之間存在關(guān)聯(lián)）和0（否則）。SMd （I* I）和SMl（J * J）分別是疾病相似性矩陣，lnRNA相似性矩陣。 M（i，j） 的值表示疾病d（i） 與 lnRNA （j） 預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)概率的大小。

（三）RWLDA模型

RWLDA根據(jù)已知的關(guān)聯(lián)信息預(yù)測(cè)可能的LDA。RWLDA通過迭代更新矩陣M獲得了潛在關(guān)聯(lián)信息。基本假設(shè)是兩個(gè)lncRNA之間的相似性越高，它們與相同disease相互作用的可能性就越高。同樣，兩個(gè)小分子藥物之間的相似度越高，它們與同一疾病相關(guān)的可能性就越高。

RWLDA模型在數(shù)學(xué)上，隨機(jī)游走過程可通過公式（3）和公式（4）進(jìn)行描述。

（3）

（4）

如上述公式所示，在每個(gè)隨機(jī)游走步驟中，lncRNA和疾病關(guān)聯(lián)都得到了擴(kuò)展（通過將左側(cè)的 SMd與右側(cè)的 SMl 相乘獲得），從而發(fā)現(xiàn)了一些可能的LDA（通過更新矩陣M）。參數(shù) （t ＝ 1、2，...） 是迭代步驟。矩陣B作為先驗(yàn)知識(shí)控制著迭代過程。參數(shù) α∈[0，1] 用于懲罰較長(zhǎng)的路徑并控制B中已知關(guān)聯(lián)的權(quán)重，見圖1。

（四）結(jié)果分析

在五折交叉驗(yàn)證中，RWLDA與4種最新的LDA預(yù)測(cè)方法LDGRNMF，KATZLDA，SMiR-NBI和NCP-BiRW在數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了5倍交叉驗(yàn)證（見表3，圖2）。表3以及圖2顯示了在兩個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證的AUC。在表3中每一行最好的性能以黑體字表示。圖2顯示了在數(shù)據(jù)集中五個(gè)方法的AUC。在相同的數(shù)據(jù)集中，RWLDA的性能在這五種方法中是最好的（見圖2）。

在預(yù)測(cè)的前10個(gè)LDA關(guān)聯(lián)中，發(fā)現(xiàn)其中有七個(gè)與肝癌相關(guān)。它們可以控制和調(diào)節(jié)各種生理和病理過程（見表2）。

三、結(jié)語(yǔ)

盡管RWLDA在預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)方面取得了顯著成果，但也應(yīng)該意識(shí)到任何計(jì)算模型都存在局限性。例如，模型的準(zhǔn)確性依賴于輸入數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，而且模型可能無(wú)法捕捉到所有的生物復(fù)雜性。因此，未來(lái)的研究需要進(jìn)一步優(yōu)化模型，探索更多的生物數(shù)據(jù)源，并驗(yàn)證模型在不同類型的疾病和lncRNA中的應(yīng)用。

總之，新的模型為理解lncRNA在疾病中的作用提供了新的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了可能。同時(shí)，期待RWLDA模型能夠在未來(lái)的研究中得到更廣泛的應(yīng)用，并為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域帶來(lái)更多的突破。

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作者單位：黔南民族職業(yè)技術(shù)學(xué)院

責(zé)任編輯：張津平、尚丹