新生兒輸血相關性壞死性小腸結腸炎的影響因素分析

【摘要】 目的 探討新生兒輸血相關性壞死性小腸結腸炎（TANEC）發病的相關影響因素。方法 回顧性分析已接受手術治療的壞死性小腸結腸炎（NEC）患兒的臨床資料，將其分為TANEC組與非TANEC組，對2組的臨床特征、母親情況、實驗室檢查結果、術中情況及預后結果進行單因素及多因素Logistic回歸分析，明確TANEC發生的相關因素，并采用受試者操作特征（ROC）曲線與曲線下面積（AUC）評估這些因素對TANEC的預測價值。結果 共納入51例患兒，其中TANEC組13例、非TANEC組38例。單因素分析顯示2組NEC患兒的出生體質量、阿普加評分、胎齡、輸血次數、合并動脈導管未閉、血紅蛋白水平比較差異均有統計學意義（P均lt; 0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示輸血次數、血紅蛋白水平是發生TANEC的影響因素（P均lt; 0.05）。ROC曲線驗證輸血次數的AUC為0.882（95%CI 0.794～0.969），血紅蛋白水平的AUC為0.857（95%CI 0.747～0.968），兩者聯合的AUC為0.907（95%CI 0.822～0.992）。結論 輸血次數、血紅蛋白水平與TANEC的發生相關，兩者聯合可較好地預測TANEC的發生。

【關鍵詞】 新生兒；輸血相關性壞死性小腸結腸炎；輸血次數；血紅蛋白

Analysis of influence factors of transfusion-associated neonatal necrotizing enterocolitis

ZENG Huiyi1，2， GUO Juanjuan2， LIU Dandan2， CAI Chun2， LOU Lei2， BAO Qiao3， FENG Zhoushan2， ZHANG Gang2

（1.Department of General Surgery， Huizhou Second Maternal and Child Health Hospital， Huizhou 516000， China； 2.Guangdong Provincial Key Laboratory of Major Obstetric Diseases， Guangdong Provincial Clinical Research Center for 0bstetrics and Gynecology， Guangdong-Hong Kong-Macao Greater Bay Area Higher Education Joint Laboratory of Maternal-Fetal Medicine， the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510150， China； 3.Department of Pediatric Surgery， Guangdong Women and Children’ s Hospital， Guangzhou 510010， China）

Corresponding author： ZHANG Gang， E-mail： utopia13cn@126.com

【Abstract】 Objective To investigate the related influence factors of neonatal transfusion-associated necrotizing enterocolitis （TANEC）. Methods Clinical data of neonates with necrotizing enterocolitis （NEC） treated by surgery were retrospectively analyzed. All participants were divided into the TANEC" and non-TANEC groups." Clinical characteristics， maternal conditions， laboratory test results， intraoperative conditions and clinical prognosis were subject to univariate and multivariate Logistic regression analyses. Related factors of TANEC were identified. The predictive values of these factors were determined by the receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under the ROC curve （AUC）. Results A total of 51 infants were enrolled in this study， including 13 cases in the TANEC group and 38 in the non-TANEC group. Univariate analysis showed statistically significant differences in birth weight， Apgar-1 score， gestational age， number of transfusions， patent ductus arteriosus and hemoglobin level between two groups （all P lt; 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis revealed that the number of transfusions and hemoglobin level were the related factors for the incidence of TANEC （both P lt; 0.05）. ROC curve verified that the AUC of the number of transfusions was 0.882 （95% CI 0.794-0.969）， 0.857 （95% CI 0.747-0.968） for hemoglobin level， and 0.907 （95% CI 0.822-0.992） for the two combined， respectively. Conclusion The number of blood transfusion and hemoglobin level are associated with the occurrence of TANEC， and the combination of these two can better predict the incidence of TANEC.

【Key words】 Neonate； Transfusion-associated necrotizing enterocolitis； Number of blood transfusion； Hemoglobin

新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是指各種因素引起新生兒腸道感染進而發生的腸管壞死性疾病，是新生兒嚴重的消化道急癥［1］。NEC多見于早產兒，起病隱匿，對早產兒造成了嚴重威脅，尤其是極低出生體重兒［2］。NEC的總病死率為23.5%，占新生兒重癥監護病房死亡人數的10%［1-3］，需要合并手術治療的比例達50.9%［4］。新生兒貧血是NEC發病的重要因素，輸注紅細胞是治療新生兒貧血的有效方法［5-6］，1987 年Mcgrady等［7］發現輸注紅細胞與NEC的發生呈正相關。其后，學者們將新生兒輸血相關性壞死性小腸結腸炎（transfusion-associated necrotizing enterocolitis，TANEC）作為NEC的一個亞型，將其定義為輸注紅細胞后48 h內發生的NEC ［8］。TANEC約占NEC總病例的25%～35%［9-12］，其發病急、進展迅速、腸道損傷嚴重，預后較差。目前，TANEC確切的觸發因素仍未明確且存在爭議，其發病機制可能并不局限于輸注紅細胞本身，而是多因素共同影響的結果［12］。為此，本研究對ANEC患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討TANEC發病的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月至2023年12月廣州醫科大學附屬第三醫院收治的NEC患兒作為研究對象。納入標準：①參考NEC 的診斷標準［13］，根據臨床表現、影像學證據診斷為NEC，且NEC分級為ⅡA級或以上；②已接受手術治療，且術后病理檢查結果符合NEC診斷標準；③于出生后24 h內入院且臨床資料完整。排除標準：①患有先天性腸閉鎖、先天性腸狹窄、先天性腸旋轉不良等消化道畸形，患有染色體異常等遺傳性疾病；②患有遺傳代謝性疾病及存在嚴重免疫缺陷者。將患兒分為TANEC組與非TANEC組，在診斷NEC前48 h內輸注了紅細胞的患兒被納入TANEC組，診斷NEC前48 h未輸注紅細胞的患兒被納入非TANEC組。本研究獲得廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會批準（批件號：〔2024〕第014號），所有患兒監護人知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

共51例患兒被納入本研究，其中TANEC組13例、非TANEC組38例。重點回顧性分析以下資料：①臨床特征，包括胎齡、出生體質量、性別、阿普加評分、合并疾病（動脈導管未閉、腦室內出血、新生兒敗血癥）、NEC分期、輸血次數；②患兒母親情況，包括妊娠不良事件（妊娠合并高血壓、妊娠合并糖尿病、宮內窘迫）、分娩方式（順產、剖宮產）；③實驗室檢查結果，包括患兒輸血前血紅蛋白水平，發生NEC時的C-反應蛋白水平、白細胞計數、血小板計數；④術中情況及預后，包括病變程度（腸穿孔、腸壞死、腸缺血）、病變部位（小腸、結腸、結腸+小腸）、病變范圍（局灶性、多灶性、全腸）、預后情況（存活、死亡）。

1.2.2 輸血指征和方法

參考第5版《實用新生兒學》的輸血指征［13］，對于達到輸血指征的患兒進行一次配血，將0.5 U懸浮紅細胞分2次輸注，第1次輸10 mL/kg，24 h后再輸同等量懸浮紅細胞。

1.2.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 處理數據。正態分布計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。對單因素分析有意義的因素進行多因素Logistic 回歸分析。繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及計算曲線下面積（area under the curve，AUC）

預測影響因素對TANEC的診斷效能。雙側P lt; 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 TANEC組與非TANEC組患兒臨床特征比較

2組NEC患兒的出生體質量、阿普加評分、胎齡、輸血次數、合并動脈導管未閉比較差異均有統計學意義（P均lt;0.05）

2.2 TANEC組與非TANEC組患兒母親情況比較

2組患兒母親的妊娠不良事件、分娩方式比較差異均無統計學意義（P均gt;0.05）

2.3 TANEC組與非TANEC組患兒實驗室檢查結果比較

2組患兒輸血前的血紅蛋白水平比較差異有統計學意義（P lt; 0.05）。

2.4 TANEC組與非TANEC組患兒術中情況及預后的比較

2組患兒的術中情況及預后比較差異均無統計學意義（P均gt; 0.05）

2.5 Logistic回歸分析結果

根據多因素Logistic回歸分析得出輸血次數（P = 0.044）、血紅蛋白水平（P = 0.013）是TANEC的影響因素

2.6 診斷效能預測結果

輸血次數、血紅蛋白水平及兩者聯合診斷TANEC的AUC分別為0.882、0.857、0.907，聯合診斷優于各自單獨診斷的效果，見表6、圖1。

3 討 論

1987年McGrady等［7］發現輸注紅細胞與NEC的發生呈正相關，其后由NEC延伸出TANEC的概念［8］。目前對TANEC的發生機制有如下認識：①新生兒的腸道血管阻力相對較低，輸注紅細胞增加了血流量，改變了這種低阻力狀態，對細小動脈造成一定的損傷，從而導致其結構和功能的改變，促使血管收縮。這種改變類似于在成人中觀察到的輸血相關性肺損傷［14-15］，而在新生兒，則可能表現為TANEC。②當新生兒接受紅細胞輸注時，腸道中的Toll樣受體4介導的炎癥通路會被激活，誘發機體產生過度的免疫反應，產生各種炎癥因子損傷腸道免疫系統，最終引發TANEC［16-19］。③庫存血含有內源性一氧化氮合酶抑制劑，紅細胞輸注抑制了內源性一氧化氮的產生，導致血流阻力上升、血流量減少，誘發腸道缺血缺氧以及微循環障礙，最終引發TANEC［20-21］。

Mohamed等［22］指出，發生 TANEC 的新生兒的出生體質量、胎齡更小，合并動脈導管未閉的患兒發生TANEC 的風險及病死率更高。本研究結果與大多數研究結果一致，即與非TANEC患兒相比，TANEC患兒的胎齡、出生體質量更小，阿普加評分更低，合并動脈導管未閉者更多。TANEC患兒多為早產兒，各系統器官發育均不成熟，機體免疫防御能力差，相比足月兒，在創傷、感染等打擊下更容易出現一系列并發癥。研究顯示，與非TANEC患兒相比，TANEC患兒的死亡風險升高，但兩者病死率無明顯差異［23］。這與本研究結果一致，考慮可能原因如下：①本中心對NEC患兒有較好的管理和救治經驗，減小了2組間病死率的差異；②本研究樣本量小，功效較低。

Lee等［24］發現，出生后48 h內接受輸血的新生兒NEC的發生率較不接受輸血者增加近4倍，Su等［25］的研究提示輸血是NEC發生的獨立危險因素。本研究的Logistic回歸分析顯示輸血次數是TANEC的影響因素，兩者呈正相關。ROC曲線顯示輸血次數的AUC為 0.882，對是否將發生TANEC具有預測價值。上述結果提示，規避多次輸血可降低TANEC的發病率。為了對新生兒輸血進行更有效的管理，Markowitz等［26］提出了“血液管理”的概念，針對新生兒群體的管理關鍵要素包括貧血管理、血液保護策略、凝血和止血的優化、手術和麻醉技術以及以患者和家庭為中心的治療決策，他們認為制定新生兒血液管理規劃對預防TANEC至關重要。

與普通NEC患兒相比，TANEC患兒的血紅蛋白水平更低、貧血程度更重。低血紅蛋白水平會影響腸道的免疫環境，激活巨噬細胞，導致促炎細胞因子水平上升［27］，無氧代謝及乳酸堆積會增加腸黏膜的通透性［28］，使腸道菌群定植異常［29-31］。研究顯示，當血紅蛋白質量濃度≤80 g/L時，NEC的發病率明顯上升［32］。本研究中，TANEC患兒的血紅蛋白水平較非TANEC患兒低，提示血紅蛋白或與TANEC具有相關性；進一步的Logistic回歸分析也提示血紅蛋白是TANEC發生的影響因素，兩者呈負相關。此外，血紅蛋白ROC的AUC為0.857，提示該指標對TANEC的發生具有預測價值。在臨床工作中，在患兒出生后及早補充促紅細胞生成素、靜脈或口服補鐵、補充葉酸和維生素B12等治療方案可有效提高新生兒血紅蛋白水平，降低 TANEC 的發病率［33］。

綜上所述，本研究提示輸血次數、血紅蛋白水平是TANEC的影響因素，兩者皆具有預測價值，兩者聯合可更有效地預測TANEC的發生，對臨床具有一定的指導價值。規避多次輸血，制定新生兒血液管理規劃，個性化預防新生兒血紅蛋白水平降低，對TANEC均可能具有預防作用。本研究存在一定的局限性，首先，數據來源于單中心，對于結論的外推具有局限性；其次，本研究的樣本量較小，會對統計效能造成一定影響。后續應進一步增大樣本量進行多中心研究，對TANEC的發病機制與影響因素做更深入的分析。

參 考 文 獻

［1］ PAPILLON S， CASTLE S L， GAYER C P， et al. Necrotizing enterocolitis： contemporary management and outcomes［J］. Adv Pediatr， 2013， 60（1）： 263-279. DOI： 10.1016/j.yapd.2013.04.011.

［2］ TH?NERT R， KEEN E C， DANTAS G， et al. Necrotizing enterocolitis and the microbiome： current status and future directions［J］. J Infect Dis， 2021， 223（12 Suppl 2）： S257-S263. DOI： 10.1093/infdis/jiaa604.

［3］ BATTERSBY C， SANTHALINGAM T， COSTELOE K， et al. Incidence of neonatal necrotising enterocolitis in high-income countries： a systematic review［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2018， 103（2）： F182-F189. DOI： 10.1136/archdischild-2017-313880.

［4］ JONES I H， HALL N J. Contemporary outcomes for infants with necrotizing enterocolitis-a systematic review［J］. J Pediatr， 2020， 220： 86-92.e3. DOI： 10.1016/j.jpeds.2019.11.011.

［5］ VILLENEUVE A， ARSENAULT V， LACROIX J， et al. Neonatal red blood cell transfusion［J］. Vox Sang， 2021， 116（4）： 366-378. DOI： 10.1111/vox.13036.

［6］ CRAWFORD T M， ANDERSEN C C， HODYL N A， et al. The contribution of red blood cell transfusion to neonatal morbidity and mortality［J］. J Paediatr Child Health， 2019， 55（4）： 387-392. DOI： 10.1111/jpc.14402.

［7］ MCGRADY G A， RETTIG P J， ISTRE G R， et al. An outbreak of necrotizing enterocolitis. Association with transfusions of packed red blood cells［J］. Am J Epidemiol， 1987， 126（6）： 1165-1172. DOI： 10.1093/oxfordjournals.aje.a114754.

［8］ CHRISTENSEN R D， LAMBERT D K， HENRY E， et al. Is “transfusion-associated necrotizing enterocolitis” an authentic pathogenic entity［J］. Transfusion， 2010， 50（5）： 1106-1112. DOI： 10.1111/j.1537-2995.2009.02542.x.

［9］ DANG D， MENG Z， ZHANG C， et al. Heme induces intestinal epithelial cell ferroptosis via mitochondrial dysfunction in transfusion-associated necrotizing enterocolitis［J］. FASEB J， 2022， 36（12）： e22649. DOI： 10.1096/fj.202200853RRR.

［10］ CRABTREE C S， PAKVASA M， RADMACHER P G， et al. Retrospective case-control study of necrotizing enterocolitis and packed red blood cell transfusions in very low birth weight infants ［J］.

J Neonatal Perinatal Med， 2018， 11（4）： 365-370. DOI： 10.

3233/NPM-1634.

［11］ IIJIMA S. Clinical dilemma involving treatments for very low-birth-weight infants and the potential risk of necrotizing enterocolitis： a narrative literature review［J］. J Clin Med， 2023， 13（1）： 62. DOI： 10.3390/jcm13010062.

［12］ COUSELO M， FONSECA R， MANGAS L， et al. Surgical findings in transfusion-associated necrotizing enterocolitis［J］. Eur J Pediatr Surg， 2016， 26（3）： 296-301. DOI： 10.1055/s-0035-1552570.

［13］ 邵肖梅， 葉鴻瑁， 邱小汕． 實用新生兒學［Ｍ］. 5版. 北京： 人民衛生出版社， 2018： 633-634.

SHAO X M， YE H M， QIU X S. Practical Neonatology ［M］. 5th Ed. Beijing： People’s Medical Publishing House， 2018：633-634.

［14］ MARTINI S， SPADA C， ACETI A， et al. Red blood cell transfusions alter splanchnic oxygenation response to enteral feeding in preterm infants： an observational pilot study［J］. Transfusion， 2020， 60（8）： 1669-1675. DOI： 10.1111/trf.15821.

［15］ SEMPLE J W， REBETZ J， KAPUR R. Transfusion-associated circulatory overload and transfusion-related acute lung injury［J］.

Blood， 2019， 133（17）： 1840-1853. DOI： 10.1182/blood-2018-

10-860809.

［16］ LIU X， ZHANG X， LI L， et al. Bioinformatics analysis of potential key genes and pathways in neonatal necrotizing enterocolitis［J］. BMC Pediatr， 2022， 22（1）： 658. DOI： 10.1186/s12887-022-03721-4.

［17］ MOHANKUMAR K， NAMACHIVAYAM K， SONG T， et al. A murine neonatal model of necrotizing enterocolitis caused by anemia and red blood cell transfusions［J］. Nat Commun， 2019， 10（1）： 3494. DOI： 10.1038/s41467-019-11199-5.

［18］ LIU T， ZONG H， CHEN X， et al. Toll-like receptor 4-mediated necroptosis in the development of necrotizing enterocolitis［J］. Pediatr Res， 2022， 91（1）： 73-82. DOI： 10.1038/s41390-021-01457-y.

［19］ 林湫泠， 張定國， 熊鋒， 等. MiR-142-3p在感染后腸易激綜合征中的表達及意義［J］. 新醫學， 2022， 53（12）： 899-903. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.12.007.

LIN Q L， ZHANG D G， XIONG F， et al. Expression and significance of miR-142-3p in post-infectious irritable bowel syndrome［J］. J New Med， 2022， 53（12）： 899-903. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.12.007.

［20］ WANG Y， GAO W， SHI X， et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin ［J］. Nature， 2017， 547（7661）： 99-103. DOI： 10.1038/nature22393.

［21］ ZWEMER C F， DAVENPORT R D， GOMEZ-ESPINA J， et al. Packed red blood cells are an abundant and proximate potential source of nitric oxide synthase inhibition［J］. PLoS One， 2015， 10（3）： e0119991. DOI： 10.1371/journal.pone.0119991.

［22］ MOHAMED A， SHAH P S. Transfusion associated necrotizing enterocolitis： a meta-analysis of observational data［J］. Pediatrics， 2012， 129（3）： 529-540. DOI： 10.1542/peds.2011-2872.

［23］ STRITZKE A I， SMYTH J， SYNNES A， et al. Transfusion-associated necrotising enterocolitis in neonates［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2013， 98（1）： F10-F14. DOI： 10.1136/fetalneonatal-2011-301282.

［24］ LEE H C， SUBEH M， GOULD J B. Low Apgar score and mortality in extremely preterm neonates born in the United States［J］. Acta Paediatr， 2010， 99（12）： 1785-1789. DOI： 10.1111/j.1651-2227.2010.01935.x.

［25］ SU Y， XU R H， GUO L Y， et al. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates： a meta-analysis［J］. Front Pediatr， 2022， 10： 1079894. DOI： 10.3389/fped.2022.1079894.

［26］ MARKOWITZ M A， WATERS J H， NESS P M. Patient blood management： a primary theme in transfusion medicine［J］. Transfusion， 2014， 54（10 Pt 2）： 2587. DOI： 10.1111/trf.12862.

［27］ ARTHUR C M， NALBANT D， FELDMAN H A， et al. Anemia induces gut inflammation and injury in an animal model of preterm infants［J］. Transfusion， 2019， 59（4）： 1233-1245. DOI： 10.1111/trf.15254.

［28］ REBER K M， NANKERVIS C A， NOWICKI P T. Newborn intestinal circulation. Physiology and pathophysiology ［J］. Clin Perinatol， 2002， 29（1）： 23-39.

［29］ HO T T B， KUMAR A， LOUIS-JACQUES A F， et al. The development of intestinal dysbiosis in anemic preterm infants［J］. J Perinatol， 2020， 40（7）： 1066-1074. DOI： 10.1038/s41372-020-0599-z.

［30］ DENNING N L， PRINCE J M. Neonatal intestinal dysbiosis in necrotizing enterocolitis［J］. Mol Med， 2018， 24（1）： 4. DOI： 10.1186/s10020-018-0002-0.

［31］ YAN X， MANAGLIA E， TAN X D， et al. Prenatal inflammation impairs intestinal microvascular development through a TNF-dependent mechanism and predisposes newborn mice to necrotizing enterocolitis［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2019， 317（1）： G57-G66. DOI： 10.1152/ajpgi.00332.2018.

［32］ PATEL R M， KNEZEVIC A， SHENVI N， et al. Association of red blood cell transfusion， anemia， and necrotizing enterocolitis in very low-birth-weight infants［J］. JAMA， 2016， 315（9）： 889-897. DOI： 10.1001/jama.2016.1204.

［33］ HAIDEN N， KLEBERMASS K， CARDONA F， et al. A randomized， controlled trial of the effects of adding vitamin B12 and folate to erythropoietin for the treatment of anemia of prematurity［J］. Pediatrics， 2006， 118（1）： 180-188. DOI： 10.1542/peds.2005-2475.

（責任編輯：洪悅民）