超早產兒生后不同日齡發生中/重度支氣管肺發育不良的預測模型構建

【摘要】 目的 構建超早產兒生后不同日齡發生中/重度支氣管肺發育不良（BPD）的預測模型。方法 回顧性選取2017年9月至2019年12月期間在廣州醫科大學附屬第三醫院出生、胎齡lt;28周且診斷為BPD的超早產兒為研究對象，分為輕度BPD和中/重度BPD 2組，將單因素分析中P lt; 0.05變量納入多因素Logistic回歸進行風險評估分析，建立早期預測模型，進行驗證并評估預測效能。結果 共納入研究對象90例，其中輕度BPD組和中/重度BPD組分別為58例（64.4%） 和32例（35.6%）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，超早產兒生后7日齡影響中/重度BPD發生的因素有出生體質量、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、出生后1分鐘Apgar評分≤7分和肺炎。14日齡危險因素有子癇前期、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、肺炎和具有血流動力學意義動脈導管未閉（hsPDA）。28日齡危險因素有子癇前期、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、有創機械通氣時間和hsPDA。生后7、14和28日齡預測模型的ROC曲線下AUC值分別為0.864（95%CI 0.776～0.952）、0.860（95%CI 0.774～0.946）和0.863（95%CI 0.783～0.944）。基于高危因素構建列線圖模型，校準后曲線接近參考線，預測值與實際值接近，模型具有較好的校準度。結論 超早產兒生后第7、14、28日齡時發生中/重度BPD的危險因素略有差別，主要集中在出生體質量、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、生后1分鐘Apgar評分≤7分、肺炎、子癇前期、hsPDA和有創機械通氣天數等指標，根據不同因素所構建的不同時間點的預測模型均具有較好的預測價值，可以為臨床提供指導。

【關鍵詞】 超早產兒；支氣管肺發育不良；危險因素；預測模型

Constructing prediction models for the moderate/severe bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants at different days after birth

GU Jian， FAN Yuwei， LONG Huan ， XIA Changshun， FAN Siying， LI Yuan， ZHONG Yi， ZHONG Xinqi

（Department of Neonatology， the Third Affiliated Hospital， Guangzhou Medical University， Guangdong Provincial Key Laboratory of Major Obstetric Diseases， Guangdong Pronvincial Clinical Research Center for Obstetrics and Gynecology，Guangdong-Hong Kong-Macao Greater Bay Area Higher Education Joint Laboratory of Maternal-Fetal Medicine， Guangzhou 510150， China）

Corresponding author： ZHONG Xinqi， E-mail： zhongxq2016@gzhmu.edu.cn

【Abstract】 Objective To construct prediction models for moderate/severe bronchopulmonary dysplasia （BPD） in extremely preterm infants at different days after birth. Methods The preterm infants with BPD at a gestational age of lt; 28 weeks at the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from September 2017 to December 2019 were retrospectively selected. They were divided into the mild-BPD group and moderate/severe-BPD group. The significant variables screened by using single-factor analysis were subject to risk assessment analysis by multivariate Logistic regression analysis. Early prediction models were established， and the predictive performance was validated and evaluated. Results Ninety extremely preterm infants were included in this study， including 58 cases （64.4%） in the mild-BPD group and 32 cases （35.6%） in the moderate/severe-BPD group. Multiple Logistic regression analysis showed birth weight， maternal pre-pregnancy body mass index （BMI） ≥ 25 kg/m2， 1-minute Apgar score≤7 after birth and pneumonia were the influencing factors for moderate/severe BPD at 7 days after birth. Preeclampsia， maternal pre-pregnancy BMI≥

25 kg/m2， pneumonia and hsPDA were the risk factors for moderate/severe BPD at 14 days postnatal age. Preeclampsia， maternal pre-pregnancy BMI≥25 kg/m2， days of invasive mechanical ventilation and hsPDA were the risk factors for moderate/severe BPD at 28 days after birth. The area under the receiver operating characteristic （ROC） curve of the prediction models for 7， 14 and 28 days after birth were 0.864 （95% CI 0.776-0.952）， 0.860 （95% CI 0.774-0.946） and 0.863 （95% CI 0.783-0.944）， respectively. A nomogram was constructed based on high risk factors， the calibrated curve was close to the reference line， and the predicted value was close to the actual value， indicating good calibration of the model. Conclusions " The risk factors for moderate/severe BPD in preterm infants vary slightly on 7， 14 and 28 days after birth， mainly the birth weight， maternal pre-pregnancy BMI ≥ 25 kg/m2， 1-minute Apgar score≤7， pneumonia， preeclampsia， hsPDA and days of invasive mechanical ventilation. The predictive models based on different factors at different time points have good predictive value， which can provide guidance for clinical practice.

【Key words】 Extremely preterm infant； Bronchopulmonary dysplasia； Risk factor； Prediction model

近年來隨著圍產救治技術的不斷提高，出生胎齡lt;28周的超早產兒存活率呈上升趨勢，而支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）作為早產兒中常見的一種慢性肺部疾病，在超早產兒中的發生率高達50%～80%，且嚴重程度逐年升高［1-2］。中/重度BPD患兒發生心肺功能和神經行為發育異常的可能性增加，影響全生命周期中的生存質量［3］。目前在糾正胎齡36周時才對BPD進行嚴重程度的分型［4］，這一診斷時間節點對于實施臨床治療存在一定的滯后性，給臨床早期識別高危患兒并及時采取干預措施增加了難度，也導致中/重度BPD發生率及其并發癥增多［5-6］。如果能夠開發出診斷節點前穩定可靠的預測模型，將有助于早期識別和干預，減輕病情嚴重程度。

盡管目前已有研究結合實驗室檢測因子等構建了模型，但受臨床可操作性等局限性影響并未得到廣泛的應用［7-8］。此外，大部分研究僅集中在生后單一時間點的預測模型構建，不同時間點中/重度BPD發生風險的預測模型研究相對缺乏［9-10］。無法通過在不同時間節點風險模型的縱向比對中發現疾病預測風險的變化趨勢，及時識別出高危超早產兒，并適時采用臨床干預方案，以獲取最大效益。

本研究通過綜合更多產前、產時、產后早期易于獲取的臨床數據，預測超早產兒在生后不同時間節點發生中/重度BPD的風險，以期為臨床早期預警、早期干預提供更好的方向和思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年9月至2019年12月于我院出生并在新生兒科住院治療的162例超早產兒，并根據納入標準和排除標準納入90例BPD患兒作為本次研究對象。納入標準：①出生胎齡lt;28周；②生后1 d內入院；③住院天數gt;28 d并診斷為BPD。排除標準：①有遺傳代謝、染色體異常疾病；②因其他原因或家屬要求轉院者；③有嚴重先天性畸形；④家屬簽署放棄積極搶救同意書后死亡或因病情危重死亡者；⑤簽字出院者；⑥孕母或早產兒臨床資料缺失。

BPP的診斷采用美國國家兒童健康生長發育研究所（NICHD）于2001年提出的標準［4］：對于氧依賴（gt;21%）≥28 d的新生兒診斷為BPD。出生胎齡lt; 32周BPP患兒在糾正胎齡36周或出院時進行分度：不需吸氧者為輕度，需要吸入lt; 30%氧濃度為中度，需要吸入氧濃度≥30%或需正壓通氣者為重度。最后根據標準分為輕度BPD組（n = 58）和中/重度BPD組（n = 32）。

本研究已通過廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會的審批（批件號：2023年第082號），且研究對象家屬均已簽署知情同意書。

1.2 資料收集

根據文獻報道和臨床經驗，選擇與BPD發生可能相關的產前、產時、產后因素，包括孕母及新生兒臨床特征。

孕母資料：孕母年齡、常住地、孕前體質量指數（body mass index，BMI）、是否使用產前激素、是否為初次妊娠、是否患有子癇前期、妊娠期糖尿病、急性絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、胎兒宮內生長受限、宮內窘迫。

超早產兒出生情況：出生胎齡、出生體質量、性別、分娩方式、是否為小于胎齡兒、身長、頭圍、出生時Apgar評分。

超早產兒住院期間相關情況：有創機械通氣天數、咖啡因使用天數、抗生素使用天數、輸血次數、新生兒肺炎、敗血癥、具有血流動力學意義動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。其中hsPDA診斷標準為動脈導管直徑≥1.5 mm，左心房與主動脈根部比值gt;1.4，肺動脈舒張期存在反流，同時合并以下臨床癥狀中的3項及以上：①心前區雜音，②心前區搏動增強，③水沖脈，④心率gt;180次/分，⑤呼吸情況惡化，⑥胸部X線片顯示肺血管影增多、心影增大或存在肺水腫［11］。其余疾病診斷參考第5版《實用新生兒科》，所有疾病診斷的發生及持續時間均以生后7、14和28日齡為界進行資料收集。

1.3 統計學處理

采用 SPSS 26.0和R 4.1.3軟件進行數據整理和分析。符合正態分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。對組間有統計學差異的變量進行共線性診斷，若兩個自變量間存在多重共線性則基于理論依據剔除引起共線性的因素之一，結合提高模型預測能力的原則確定最強預測因素。采用多因素Logistic回歸分析計算最終預測模型，并使用列線圖工具進行模型的可視化構建，使用bootstrap（1 000次）重復抽樣方法進行模型的內部驗證，采用Hosmer-Lemeshow進行模型擬合度評估。繪制受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線并

計算出曲線下面積（area under the curve，AUC），采用校準曲線對預測模型的準確性進行評價。以雙側P lt; 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 輕度BPD組與中/重度BPD組患兒出生情況及其孕母資料比較

中/重度BPD組孕母孕前BMI≥25 kg/m2所占比例、子癇前期發病率、患兒生后1分鐘Apgar評分≤7分的比例高于輕度BPD組，出生體質量、出生身長、出生頭圍低于輕度BPD組（P均lt;0.05）。其余指標比較差異均無統計學意義（P均gt; 0.05）。見表1。

2.2 輕度BPD組與中/重度BPD組超早產兒生后不同日齡住院期間治療與疾病發生情況比較

在生后7、14和28日齡時，中/重度組患兒患肺炎、hsPDA比例均高于輕度BPD組患兒，有創機械通氣時間長于輕度BPD組患兒，咖啡因使用時間少于輕度BPD患兒（P均lt; 0.05）。在生后28日齡時，中/重度組BPD患兒抗生素使用時間和輸血次數多于輕度BPD患兒（P均lt; 0.05）。見表2。

2.3 生后不同日齡發生超早產兒中/重度BPD的多因素Logistic回歸分析及預測模型

在生后7、14和28日齡時，分別將組間差異有統計學意義的因素作為自變量（經檢驗，不存在多重共線性），是否中/重度BPD為因變量，經Logistic（逐步回歸法）回歸分析，結果顯示：生后7日齡時，出生體質量、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、

出生時1分鐘Apgar評分≤7分和肺炎是中/重度BPD發生的風險因素。生后14日齡時，孕母子癇前期、孕前BMI≥25 kg/m2與患兒肺炎和hsPDA是中/重度BPD發生的風險因素。生后28日齡時，孕母子癇前期、孕前BMI≥25 kg/m2與患兒有創機械通氣時間和hsPDA是中/重度BPD發生的風險因素。見表3～5。

根據上述分析結果分別建立超早產兒生后7、14和28日齡中/重度BPD預測模型，ROC AUC值分別為0.864（95%CI 0.776～0.952）、0.860（95%CI 0.774～0.946）和0.863（95%CI 0.783～0.944）

使用bootstrap（1 000次）重復抽樣進行內部驗證，校準后曲線接近參考線，預測值與實際值接近，模型具有較好的校準度且Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合良好。

3 討 論

BPD是28周以下超早產兒中最常見的并發癥之一，在中/重度BPD患兒中，預后更差，由此帶來的家庭負擔和醫療成本也在不斷增加［12］。目前國內缺乏針對超早產兒生后不同時間節點發生中/重度BPD影響因素的相關研究［13-14］。本文通過生后28日齡內不同時間節點易于收集獲取的臨床數據來構建模型，并預測在超早產兒這一特殊群體中發生中/重度BPD的風險程度。在我們結果中發現了超早產兒生后7、14、28日齡時發生中/重度BPD的危險因素略有差別，但主要集中在出生體質量、孕母孕前BMI≥25 kg/m2、生后1分鐘Apgar評分≤7分、肺炎、子癇前期、hsPDA和有創機械通氣時間等指標。而在生后7、14和28日齡時，預測模型ROC曲線下面積都達到了0.8以上，靈敏度和特異度均較高，證明了模型能夠在生后不同日齡的超早產兒中較好地篩選出嚴重程度更高的BPD患兒，可以為臨床提供指導。

Sharma等［15］在超早產兒生后14和28日齡的模型中發現出生體質量、性別和機械通氣時間是影響中/重度BPD發生的重要因素。而Valenzuela-

Stutman等［16］在對極低出生體質量兒群體的研究中發現生后7日齡時出生體質量、機械通氣以及動脈導管未閉是影響中/重度BPD發生的重要因素，但在生后14日齡時機械通氣時間相對于出生體質量預測價值更大。另一項評估不同程度BPD發生的高危因素預測作用的研究顯示，當綜合hsPDA和機械通氣變量時，預測模型的準確率將會進一步提高［17］。我們的研究表明，在生后不同日齡，這些變量的不同組合都會對BPD嚴重程度的發生存在一定的影響。但隨著日齡的增長，出生體質量以及生后1分鐘低Apgar評分對于模型影響比重降低，而有創機械通氣時間、hsPDA以及肺炎在生后14日齡以及28日齡的預測模型中占據了重要作用。根據以往研究，呼吸機輔助通氣中不合適的壓力或容積供給會對肺泡造成損害，引起過度的牽拉擴張［18］，而長時間的機械通氣以及hsPDA中肺充血水腫情況的發生，使機體更容易發生呼吸機相關性肺炎，伴發某些呼吸道病原體感染，這些因素疊加刺激炎癥因子的生成［19-23］，加重了肺部損傷，都可能潛在地放大并加重了BPD的嚴重程度。

另一方面，在對單個時間點BPD影響因素的部分研究中顯示，調整胎齡與出生體質量影響后，子癇前期是BPD發生的重要危險因素［24-26］。而在我們研究中發現，子癇前期在生后不同日齡對增加BPD嚴重程度的發生同樣起到了重要作用。可能是因為在發生子癇前期的孕母體內，除分泌增加的抗血管因子外，血管生成因子、胎盤生長因子的表達失衡也會對胎兒肺發育和血管生長產生不利影響，并進一步加劇了BPD的嚴重程度［27］。此外，有趣的是在我們對生后不同日齡的預測模型中發現，根據世界衛生組織標準劃分的孕母BMI處于超重或肥胖范圍時，中/重度BPD發生風險均增高。這對我們進一步挖掘孕母肥胖與BPD發生之間的潛在關系提供了重要線索，也許是孕母肥胖與體內慢性炎癥產生相關或者是肥胖導致母體-胎盤-胎兒循環體系中氧化應激增加，而這些炎癥因子產生和氧化還原失衡都對胎兒和新生兒肺發育產生了影響，并加劇了BPD的嚴重程度［28-30］。

本文存在一定的局限性，由于為單中心研究，而且為避免時間跨度太大產生對于診療水平的影響，收集樣本量相對集中，沒有進一步完善外部驗證隊列研究，但目前我們研究團隊正積極往多中心且更為細致量化的高質量隊列研究方向努力，以期為模型提供更有力的效能驗證證據。

綜上所述，本研究構建了超早產兒這一特殊研究人群生后7、14和28日齡3個時間點中/重度BPD發生風險的預測模型，模型均展現出良好的預測價值。并通過構建列線圖實現模型可視化，有助于臨床更直觀地評估超早產兒發生中/重度BPD的風險，以實現早期識別和篩選高危兒。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）