克服胰腺癌化療和免疫治療耐藥有了新策略

胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，5年生存率不到10%。天津醫科大學腫瘤醫院教授郝繼輝團隊經過多年研究，證明了抑癌基因EHF在趨化因子受體CXCR2陽性中性粒細胞浸潤中的抑制作用。研究發現，硝呋莫司能夠提高EHF的表達，抑制CXCR2陽性中性粒細胞浸潤和招募，進一步提高胰腺癌在化療和免疫治療中的敏感性，為胰腺癌治療帶來新希望。研究成果日前發表于國際消化系統雜志《胃腸病學》。

據介紹，目前以吉西他濱為基礎的化療仍是胰腺癌的主要治療方法。但由于這種治療措施反應率極低，大多數患者會迅速對化療方案產生耐藥性。隨著癌癥整體診治水平進步和抗癌藥物不斷研發，PD-1/PD-L1等免疫治療藥物提高了多種癌癥患者的生存率。但由于免疫微環境的抑制，胰腺癌患者對免疫療法的反應仍不理想。探尋新靶點和化合物以克服胰腺癌治療中的耐藥問題非常必要。

體細胞TP53基因是所有癌癥中最常發生突變的抑癌基因，其缺失或突變會影響髓系細胞和T細胞的募集和活性，從而導致免疫微環境重塑和耐藥。郝繼輝介紹，據估計，60%～70%的胰腺癌病例中存在TP53突變。因此，識別TP53突變和免疫環境相關基因特征，有助克服胰腺癌患者的化療和免疫治療耐藥性，為胰腺癌患者探尋并制定更好的治療策略。

科研團隊開展了臨床隊列和臨床前基因小鼠模型分析，調查CXCR2陽性中性粒細胞的比例。多重細胞因子分析和染色質免疫沉淀實驗結果顯示，胰腺癌中TP53突變介導的腫瘤抑癌基因EHF缺失，增加了CXCR2陽性中性粒細胞的招募，并調節了它們的空間分布，進一步促進了化療和免疫治療抵抗。

“從機制上看，EHF缺失會誘導CXCL1轉錄，以增強體內和體外CXCR2陽性中性粒細胞遷移。”郝繼輝說，CXCL1或CXCR2阻斷完全消除了中性粒細胞的遷移效應，表明EHF以CXCL1-CXCR2依賴的方式調節CXCR2陽性中性粒細胞遷移。CXCR2陽性中性粒細胞減少，能夠阻止EHF缺失導致的化療和免疫治療耐藥。

此外，臨床前的轉化研究表明，硝呋莫司可顯著促進EHF的表達，并降低微環境中CXCL1-CXCR2信號軸。更重要的是，硝呋莫司可同時抑制JAKl/STAT1信號通路，進一步抑制CXCR2陽性中性粒細胞的免疫抑制功能，從而克服胰腺癌化療和免疫治療的抵抗作用。