機器學習辟新徑 高效篩選抗菌肽

眾所周知，抗菌藥物是當今治療病原微生物感染的有效“利器”。然而，隨著抗生素的廣泛使用和濫用，耐藥菌的出現與蔓延已成為全球公共衛生領域面臨的嚴峻挑戰。

2022年，權威醫學雜志《柳葉刀》發布了一項2019年對全球204個國家和地區的調查研究，研究顯示因抗菌藥物耐藥直接導致100余萬人死亡，這一數字甚至超過了因瘧疾或艾滋病毒感染而喪生的人數，而間接死亡的人數更是將近500萬。除此之外，據專家預測，到2050年，抗生素耐藥性每年可能導致多達1000萬人死亡，因為病毒、細菌和其他病原體會不斷進化，使藥物失去效力。這一現象引發了全球關注，因為現如今的科學進步并未跟上病菌的進化速度。

在對抗耐藥性和尋找新型抗菌藥的迫切關口，對抗菌肽的研究成為當前科研領域的熱點之一。香港中文大學（深圳）助理教授、科比爾卡創新藥物開發研究院副研究員江瑛芝多年來深耕于抗菌肽的預測與設計、抗生素分子的高精度臨床開發等研究中，致力于解決與微生物耐藥性相關的科學與技術問題，為我國抗藥菌領域的技術進步貢獻著源源不斷的女性科研力量。

奔赴科研之旅

勇于探索，不給自己設限?？v觀江瑛芝的科研之旅，她的研究腳步涉足國內外多所高校，不同科研環境與科研氛圍的熏陶，造就了她不拘一格且敢于嘗試和冒險的科研精神，也賦予了她向著自己的科研目標不斷開拓的決心。在她看來，如果真的喜歡、想做、能做，縱使前路渺茫，也應當大膽去嘗試。

2004年，江瑛芝從臺灣大學本科畢業后，心中最大的愿望就是繼續深造，去領域的前沿探究更多的科學未知。在夢想的驅使下，江瑛芝向多所國外知名高校遞交了申請書，并順利收到了美國布朗大學、俄亥俄州立大學、德國海德堡大學的錄取通知書。因為喜歡德國強調動手實踐的學習氛圍，江瑛芝決心前往德國海德堡大學繼續自己的科研旅程。在那里江瑛芝如饑似渴地吸收著原子物理領域的相關知識，并接觸到這一領域的許多前沿工作，為其后續的科研工作開展打下了堅實的基礎。在博士生導師洛倫茨·S.塞德爾鮑姆（Lorenz S Cerderbaum）教授的科研啟蒙下，江瑛芝理解了怎樣提出科研問題、展開科研假設，進而開展理論驗證。這一階段，江瑛芝的博士生導師也時常派她去研究各種有趣的新課題，借此鍛煉她面對一個嶄新科研課題的態度?！拔业牟┦可鷮熃洺ξ艺f，大自然不分物理、化學、生物，那是人類自己區分的，后來我嘗試開展交叉領域的相關研究也是受到了他的影響。”江瑛芝說。2012年，江瑛芝順利獲得德國海德堡大學理論化學博士學位。

博士畢業后，江瑛芝加入香港中文大學物理系王一教授課題組開展植物蛋白演化的分子動力學模擬研究，為多個小分子進行參數優化，并在這一階段發展了一套應用在VMD平臺上的軟件，可用于輔助標靶藥物設計，如快速計算藥物分子與蛋白質的結合自由能。這一期間，江瑛芝還利用計算方法研究酶的演化過程對底物結合特異性的影響，并且申請到英國皇家學會的計劃補助——牛頓國際獎學金。在計劃補助期間，江瑛芝加入了南安普敦大學化學系，研究抗生素的抗藥性問題，探究非平衡統計力學在細菌耐藥性問題中的應用。通過不懈攻關，她成功通過分子動力學模擬與自由能計算分析了青霉素結合蛋白PBP2a的耐藥機制?！霸诓┦考安┦亢笃陂g，我有幸參與了3個不同的研究領域。雖然每次轉換領域的時候也有過迷茫，但這也是我最快樂的時候，因為又可以學很多新東西了。我不認為自己在每個領域都做到了游刃有余，但是我很享受每段學習的過程。”她說。

人工智能與抗菌肽篩選的碰撞

2020年3月，江瑛芝來到香港中文大學（深圳）開始全新的科研創新旅程。這一階段，她基于之前的科研基礎，一直在嘗試將科研探索與目前社會上亟須解決的醫學問題結合得更加緊密。立足香港中文大學（深圳）這一科研創新平臺，江瑛芝將研究的重點放在利用人工智能算法進行抗菌肽的活性與毒性預測中。

在江瑛芝的介紹下，記者了解到：隨著近些年細菌耐藥性的增強，許多治療藥物不再有效，細菌的耐藥性研究成為人類不可回避的重要問題。抗菌肽是一類具有抗微生物活性的小肽，它們能抵御多重耐藥菌，同時不易產生耐藥性的抗菌肽，被認為是可能替代傳統抗生素的下一代抗菌劑。

然而大多數抗菌肽本身的抗菌活性不高，且具有一定程度的細胞毒性與溶血毒性，因此臨床上能使用的抗菌肽種類極少，一般主要作為治療耐藥性細菌的最后一線抗生素使用。由此可知，提高活性和降低毒性是抗菌肽實際應用上的難點。

近些年來，測序技術發展誕生的海量微生物組數據為人們尋找這樣的活性肽提供了豐富的數據資源。但挖掘方法的局限阻礙了相關研究的步伐。為了打破這一現狀，江瑛芝團隊與李宗夷教授課題組合作，從2023年開始嘗試使用不同的機器學習方法，對現有數據庫中的抗微生物肽進行模型訓練，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判別器ABPCaps能夠準確判斷一個多肽是否具有抗菌活性，在準確度、精確度與召回率上分別達到了93.33%、91.72%、90.95%，遠遠超過當前其他軟件。

在這一背景下，江瑛芝進一步申請了深圳市自然科學基金基礎研究項目“智能賦能、物理助行：計算驅動的抗菌肽開發”。在這一項目中，她和研究團隊成員將通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選，再通過分子動力學模擬與自由能計算建立一個基于物理學原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性與毒性篩選，最終通過實驗驗證選出幾個最好的抗菌肽，為后續進行新藥研發奠定基礎。

沖破研究困境

近些年來，機器學習的深入發展為抗菌肽領域的相關研究打開了新的大門。但面對這樣一個具有發展潛能的跨學科研究領域，江瑛芝團隊也不可避免地遇到了重重挑戰。“AI建模需要大量的數據，但目前仍然有許多我們感興趣的課題缺乏足夠的數據支撐，現如今我們課題組遇到的最大困難就是抗菌肽毒性方面的數據有很大的不足。除此之外，相關領域對抗菌肽的作用機制進行全面解析的科研工作也有許多不自洽的部分，例如大部分數據庫中的抗菌肽作用機制被標記為能破壞細菌細胞膜完整性，但基于物理學原理的分子動力學模擬卻時常不能重現這個過程，我們認為這是模擬時沒有考慮抗菌肽形成多聚體的結果。”江瑛芝說。

根據課題組已有的成果，江瑛芝和研究團隊計劃針對深圳地區臨床上常見的耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌，包括鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選?！耙晕锢韺W原理為基礎的分子動力學模擬與自由能計算，雖然計算量大、較為耗時，但能夠有效檢驗抗菌肽的作用機制，決定其物理化學性質，可以用來建立一套抗菌肽的活性與毒性計算系統。”她說。值得一提的是，這一項目完成后不僅可以為學術同行、藥企研發人員提供一套作業模板，促進類似研究的開展，還對全國乃至世界的公共醫療、畜牧養殖、人工智能科技醫療產業的發展具有積極意義。

科研之路漫漫，江瑛芝坦言現如今所開展的一項與自由能算法相關的研究，其困難程度是前所未有的?！皬纳孀氵@一研究課題起，我們從推導公式、編程、測試不同體系，到現在已經過了6年，這一期間因為項目進程太過緩慢，連我都幾乎要放棄了，但現在有機會看到課題完成，我的內心真的十分激動。”回首走過的科研旅程，江瑛芝非常感謝團隊成員們所付出的不懈努力，以及博士生姚嵐天與合作者李宗夷教授一直以來的大力支持。路雖遠，行則將至；事雖難，做則必成。如今她更加堅定信念，朝著自己理想的科研目標繼續深耕。