銠和銥催化C—H鍵活化及其與偕二氟亞甲基炔烴的環化反應研究進展

摘 要：近年來含氟炔烴作為創新偶聯劑引起了合成界越來越多的興趣，其中偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵官能化反應正在迅速發展。總結了過渡金屬銠和銥催化偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵活化/環化反應。

關 鍵 詞：銠；銥；C—H鍵活化；環化；偕二氟亞甲基炔烴

中圖分類號：TQ221.24 文獻標志碼： A 文章編號： 1004-0935（2024）08-1257-04

過渡金屬催化的C—H鍵活化反應是近年來研究的熱點[1-5]，可以在有機化合物中引入不同官能團。炔烴因為其高度不飽和特殊的線性幾何結構，在有機反應中得到廣泛的應用，被認為是合成有機化學中最有價值的合成子之一。炔烴可以有效地與金屬d軌道結合參與各種催化過程，在C—H鍵活化反應中發揮著重要作用，可以實現烯基化、環化、烷基化和炔基化等多種類型的反應，為在有機化合物中引入炔烴提供了重要手段[6-13]。

有了這些巨大的進步，許多功能化炔烴及其等價物得到深入發展，為了解決C—H鍵活化反應的不對稱內部炔烴中存在的區域選擇性問題，研究人員又引入許多炔烴及其類似物[14-17]。其中，含氟炔烴作為創新偶聯劑引起了合成界越來越多的興趣。因為與傳統炔烴相比，其具有顯著的特征：在有機小分子中摻入氟被多次證明可以改善物理化學和藥效學特性[18-19]；它不僅提供了由氟效應引起的非凡反應模式，而且提高了由氟原子獨特的電子和空間特性所產生的可接近的反應性和獨有的區域選擇性[20-23]；氧化還原中性的催化模式可通過位點/區域選擇性的β-F 消除過程來進行，從而以更加綠色和可持續發展的方式直接獲得目標化合物[24-27]。

近年來越來越多關于偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵官能化反應被報道[28-30]。偕二氟亞甲基炔烴參與下的碳氫活化反應有著高效構筑藥物分子骨架、氟效應誘導新型反應模式等優點，吸引著研究人員繼續深入探索。總結了過渡金屬銠和銥催化偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵活化/環化反應。

1 銠催化的C—H鍵活化及其與偕二氟亞甲基炔烴的環化反應

2017年，LOH和FENG首次報道了Rh（Ⅲ）催化的N-甲氧基芳基酰胺的氧化還原中性[4+1]環化反應，通過連續的2個β-F消除/C—C三鍵遷移合成異吲哚-1-酮衍生物，它們在無氧化劑過程中進行了區域特異性環化并且導致了碳-碳π鍵的遷移，其中偕二氟亞甲基炔作為一種炔試劑，如圖1所示[32]。通過微調導向基團的性質（從甲氧基到叔丁氧基），Feng小組進一步揭示了前所未有的銠（Ⅲ）催化的偕二氟亞甲基炔烴參與的氫芳基化反應，通過連續的β-F消除、C—H鍵活化和芳基遷移構建炔基取代的2-烯基苯胺骨架。各種類型的 N-甲氧基苯甲酰胺底物和偕二氟亞甲基炔烴均能發生偶聯，以較高產率得到相應的產物。

LOH提出的反應機理如圖2所示。首先，導向基螯合輔助Rh活化苯甲酰胺1的C（sp2）—H鍵生成相應的五元Rh環中間體4。隨后，含氟炔烴2與五元Rh環配位得到中間體5。由于鄰位的偕二氟取代基對炔基的極化，含氟炔烴區域選擇性遷移插入，得到七元Rh環中間體6。然后，在酸的幫助下，其中1個β-F鍵斷裂產生聯烯中間體7，其進一步經歷分子內環化生成烯基銠中間體8，隨后的第二次β-F消除重構碳碳三鍵生成所需產物3，同時催化劑再生完成反應循環。LOH等認為，第一次β-F鍵的斷裂從反應中間體中移除電子，第二次β-F鍵的斷裂促進碳碳三鍵重構，最終實現了該氧化還原中性[4+1]環化反應。

2018年，WANG等報道了銠（Ⅲ）催化的C—H活化/環化反應，如圖3所示[6]。其中，通過溶劑調控反應是單反式β-F消除還是雙β-F消除，不對稱合成了單氟烯基取代和炔基取代的異吲哚啉酮。

WANG提出的反應機理與LOH是大致相同的，主要區別是含氟炔烴區域選擇性插入產生七元Rh環后，此反應的1個β-F鍵立體選擇性裂解，提供手性聯烯-銠絡合物。手性聯烯遷移插入Rh—N鍵生成E-烯基銠中間體。隨后，該課題組通過密度泛函理論計算對該體系進行反應機理研究。詳細的 DFT 計算研究表明，首先反應經歷了一個協同去質子化金屬化（CMD）以及烯烴的區域選擇性插入過程。隨后，對于 OPiv 取代的苯甲酰胺底物，主要經歷了內氧化、C—N 還原消除、OPiv 基團轉移至 Rh 上、脫金屬、OTs 基團與溶劑中OMe 基團發生交換等過程，以一種 Rh（Ⅲ）-Rh（V） -Rh（Ⅲ）的催化方式來提供偕二氟二氫異喹啉化合物；而對于 OMe 取代的苯甲酰胺底物，反應主要經歷了選擇性的β-F 消除、PivOH 作用下 N—Rh 鍵質子解以及體系中的酸促進環合等過程來提供單氟烯烴類化合物。值得一提的是，計算表明選擇性的β-F 消除過程是通過一個順式共平面過渡態進行，不同于先前 LOH 課題組在單氟烯烴合成的機制研究中提出的氫鍵輔助的β-F 消除過程。

隨后，YI課題組利用不同導向基[31]和單氟炔烴底物[32]實現了類似反應，用以構建含氧、氮的單氟烯基二氫苯并[d]異噁唑骨架。

盡管有這些顯著的進展，但反應模式基本上僅限于氟效應誘導的區域選擇性烯基化或1個/2個β-F消除通過[4+1]環化驅動的碳碳不飽和鍵遷移。

2 銥催化的C—H鍵活化及其與偕二氟亞甲基炔烴的環化反應

2018年，ROVIS小組取得了一項重大突破，他們設計開發了Ir（Ⅲ）催化的無導向基的茴香醚與偕二氟亞甲基炔烴的[4+2]環化反應，如圖4所示[6]。在這一反應中，茴香醚發生2次C—H鍵活化（先是C（sp2）—H鍵活化，后是C（sp3）—H鍵活化），隨后進行β-F和β-H消除，形成生物上有應用價值的單氟烯烴產物。

ROVIS提出的催化循環如圖5所示。活性催化物種A與底物配位，首先經過C（sp2）—H活化得到中間體B；隨后，醋酸根陰離子與配體L進行配體交換得到中間體C，緊接著中間體C經過C（sp3）—H活化得到五元金屬Ir環；之后底物2a插入五元環D的C—Ir鍵中得到中間體E；然后E通過β-F消除得到中間體F，聯烯銥中間體F發生雙鍵遷移插入得到中間體G，最后G進行β-H消除得到產物3ba和Ir（Ⅰ）中間體H；中間體H在醋酸銅和硅烷的作用下得到活性催化劑A實現催化循環。

2020年，YI課題組開發了銠（Ⅲ）催化的N-苯氧基酰胺與偕二氟亞甲基炔的氧化還原中性環化反應，如圖6所示，構建O，N-含單氟烯基二氫苯并-[d]異惡唑核[8]，成功地實現了簡單苯甲酸與偕二氟亞甲基炔烴的C—H官能化，包括分別由Rh（Ⅲ）/Ir（Ⅲ）催化系統調節的氧化還原中性的C—H活化/[4+2]環化。此外，這些轉化具有優異的位點/相對選擇性、廣泛的官能團兼容性和操作簡單的條件。值得注意的是，所獲得的二烯產品的衍生化和對DNA標記的二氟異香豆素的DNA合成的合成適用性被證明是可行的，因此顯示了該方案的合成潛力。

綜合實驗和文獻研究表明[5]，他們提出了反應機理：與先前提出的機理大致相同，生成聯烯銠中間體后涉及串聯環化和β-H消除/Rh—H鍵插入/β-F消除2種不同途徑，分別得到17和18兩種產物。此外，他們認為特殊的雙β-F消除使氧化還原中性環化和氟效應誘導的還原消除可能與不同過渡金屬催化系統調節的可控位點/區域選擇性相關。金屬Ir更易發生還原消除生成直接串聯環化的產物17，而金屬銠則更青睞另外一種途徑得到雙β-F消除的產物18。

為了進一步區分 Rh（Ⅲ）和 Ir（Ⅲ）催化劑不同的反應性，他們進行了密度泛函理論計算。計算發現，當金屬為 Rh 時，β-F 消除的過程需要較低的能量（ΔG= 109.7kJ·mol-1）。當他們將金屬切換為 Ir 時，化學選擇性完全逆轉，即 C—Rh/O—Rh 還原消除的過程能量更低。這些結果與實驗觀察結果一致，即二氟化異香豆素類骨架化合物18更傾向于在 Ir（Ⅲ）催化條件下通過還原消除的途徑獲得，而二烯類骨架化合物17的形成主要依賴于 Rh（Ⅲ）催化下的β-F 消除過程。盡管如此，導致這種選擇性差異的更深層次原因有待進一步探索。

3 結束語

科研工作者們已經利用偕二氟亞甲基炔烴實現了C—H活化/環化反應，但是仍有較大的空間有待進一步探索，需要進行更多的機理研究，以明確地提出反應途徑，例如需要更多的機制研究來揭示金屬中心調控選擇性過程中氟扮演的作用，闡明氟誘導下金屬中心的改變對反應機理的本質影響，總結出一些普適性的規律，為進一步設計更加廉價的催化劑提供理論指導；反應中溶劑調節的化學選擇性問題仍需深入研究；在含氟砌塊參與的 C—H 活化反應中，C（sp3）—H 功能化仍處于早期發展階段，有待開發新型的導向基團和設計新穎的反應類型來豐富這一反應類型。

參考文獻：

[1] GANDEEPAN P， MüLLER T， ZELL D， et al. 3dTransition metals for C—H activation[J].Chem Rev， 2019， 119（4）： 2192-2452.

[2] JIAO K J， XING Y K， YANG Q L， et al. Site-selective C—H functionalization viasynergistic use of electrochemistry and transition metal catalysis[J].Accounts of Chemical Research， 2020， 53（2）： 300-310.

[3] LOUP J， DHAWA U， PESCIAIOLI F， et al. Enantioselective C—H activation with earth-abundant 3d transition metals[J].Angew Chem Int Ed， 2019， 58（37）： 12803-12818.

[4] WANG J， DONG G. Palladium/norbornene cooperative catalysis[J].Chem Rev， 2019， 119（12）： 7478-7528.

[5] YUAN Y， LEI A. Electrochemical oxidative cross-coupling with hydrogen evolution reactions[J].Acc. Chem. Res.， 2019， 52：3309-3324.

[6] ZHU W， GUNNOE T B. Advances in rhodium-catalyzed oxidative arene alkenylation[J].Acc Chem Res， 2020， 53（4）： 920-936.

[7] BEAUMIER E P， PEARCE A J， SEE X Y， et al. Modern applications of low-valent early transition metals in synthesis and catalysis[J].Nature Reviews Chemistry， 2019， 3： 15-34.

[8] DUARAH G， KAISHAP P P， BEGUM T， et al. Recent advances in ruthenium（II）-catalyzed C—H bond activation and alkyne annulation reactions[J].Advanced Synthesis & Catalysis， 2019， 361（4）： 654-672.

[9] SAUERMANN N， MEYER T H， QIU Y A， et al. Electrocatalytic C—H activation[J].ACS Catalysis， 2018， 8（8）： 7086-7103.

[10] DEY A， SINHA S K， ACHAR T K， et al. Accessing remotemeta- andpara-C（sp2）—H bonds with covalently attached directing groups[J].Angewandte Chemie International Edition， 2019， 58（32）： 10820-10843.

[11] KHAKE S M， CHATANI N. Nickel-catalyzed C—H functionalization using A non-directed strategy[J].Chem， 2020， 6（5）： 1056-1081.

[12] SHAO Q， WU K， ZHUANG Z， et al. From Pd（OAc）2to chiral catalysts： the discovery and development of bifunctional mono-N-protected amino acid ligands for diverse C—H functionalization reactions[J].Acc Chem Res， 2020， 53（4）： 833-851.

[13] BAEK Y， CHEONG K， KO G H， et al. Iridium-catalyzed cyclative indenylation and dienylation through sequential B（4）—C bond formation， cyclization， and elimination fromo-carboranes and propargyl alcohols[J].Journal of the American Chemical Society， 2020， 142（22）： 9890-9895.

[14] LIU N， YAO J， YIN L， et al. Rhodium-catalyzed expeditious synthesis of indenes from propargyl alcohols and organoboronic acids by selective 1，4-rhodium migration over β-oxygen elimination[J].ACS Catalysis， 2019， 9（8）： 6857-6863.

[15] PAN J L， XIE P P， CHEN C， et al. Rhodium（Ⅲ）-catalyzed redox-neutral cascade[3+2]annulation ofN-phenoxyacetamides with propiolates via C—H functionalization/isomerization/lactonization[J].Organic Letters， 2018， 20（22）： 7131-7136.

[16] QIAN H W， HUANG D Y， BI Y C， et al. 2-propargyl alcohols in organic synthesis[J].Advanced Synthesis & Catalysis， 2019， 361（14）： 3240-3280.

[17] WU S Z， WU X Y， FU C L， et al. Rhodium（Ⅲ）-catalyzed C—H functionalization in water for isoindolin-1-one synthesis[J].Organic Letters， 2018， 20（10）： 2831-2834.

[18] GILLIS E P， EASTMAN K J， HILL M D， et al. Applications of fluorine in medicinal chemistry[J].J Med Chem， 2015， 58（21）： 8315-8359.

[19] WANG J， SáNCHEZ-ROSELLó M， ACE?A J L， et al. Fluorine in pharmaceutical industry： fluorine-containing drugs introduced to the market in the last decade （2001—2011）[J].Chem Rev， 2014， 114（4）： 2432-2506.

[20] GONG T J， XU M Y， YU S H， et al. Rhodium（Ⅲ）-catalyzed directed C—H coupling with methyl trifluoroacrylate： Diverse synthesis of fluoroalkenes and heterocycles[J].Organic Letters， 2018， 20（3）： 570-573.

[21] LIU G， KUANG G， ZHANG X， et al. Iridium-catalyzed regioselective synthesis of trifluoromethylated isocoumarins through annulation of benzoic acids with trifluoromethylated alkynes[J].Org Lett， 2019， 21（9）： 3043-3047.

[22] WANG C Q， ZHANG Y， FENG C. Fluorine effects on group migration via a rhodium（V） nitrenoid intermediate[J].Angew Chem Int Ed， 2017， 56（47）： 14918-14922.

[23] ZHOU L， ZHU C， LOH T P， et al. Rh-Catalyzed C—H bond alkylation of indoles with α，α-difluorovinyl tosylate via indolyl group migration[J].Chem Commun（Camb）， 2018， 54（44）： 5618-5621.

[24] FUJITA T， FUCHIBE K， ICHIKAWA J. Transition-metal-mediated and-catalyzed C—F bond activation by fluorine elimination[J].Angewandte Chemie International Edition， 2019， 58（2）： 390-402.

[25] JI W W， LIN E， LI Q J， et al. Heteroannulation enabled by a bimetallic Rh（Ⅲ）/Ag（I） relay catalysis： application in the total synthesis of aristolactam BII[J].Chemical Communications， 2017， 53（41）： 5665-5668.

[26] KONG L H， LIU B X， ZHOU X K， et al. Rhodium（Ⅲ）-catalyzed regio- and stereoselective benzylic α-fluoroalkenylation with gem-difluorostyrenes[J].Chemical Communications， 2017， 53（74）： 10326-10329.

[27] ZELL D， MüLLER V， DHAWA U， et al. Mild cobalt（Ⅲ）-catalyzed allylative C—F/C—H functionalizations at room temperature[J].Chemistry – A European Journal， 2017， 23（50）： 12145-12148.

[28] LI T， ZHOU C， YAN X Q， et al. Solvent-dependent asymmetric synthesis of alkynyl and monofluoroalkenyl isoindolinones by CpRhⅢ-catalyzed C—H activation[J].Angew. Chem. Int. Ed.， 2018， 57： 4048-4052.

[29] ROMANOV-MICHAILIDIS F， RAVETZ B D， PALEY D W， et al. Ir（Ⅲ）-catalyzed carbocarbation of alkynes through undirected double C—H bond activation of anisoles[J].Journal of the American Chemical Society， 2018， 140（16）： 5370-5374.

[30] WANG C Q， YE L， FENG C， et al. C-F bond cleavage enabled redox-neutral[4+1]annulation via C—H bond activation[J].J Am Chem Soc， 2017， 139（5）： 1762-1765.

[31] GAO H， SUN M， ZHANG H M， et al. Stereoselective β–F elimination enabled redox-neutral[4+1]annulation viaRh（Ⅲ）-catalyzed C—H activation： access toZ-monofluoroalkenyl dihydrobenzo[d]isoxazole framework[J].Organic Letters， 2019， 21（13）： 5229-5233.

[32] GAO H， LIN S， ZHANG S， et al. Gem-difluoromethylene alkyne-enabled diverse C—H functionalization and application to the on-DNA synthesis of difluorinated isocoumarins[J].Angew Chem Int Ed， 2021， 60（4）： 1959-1966.