線上線下虛實(shí)融合的阿司匹林綜合實(shí)驗(yàn)教學(xué)設(shè)計(jì)

摘 要 實(shí)驗(yàn)前讓學(xué)生查閱文獻(xiàn)，了解阿司匹林的生產(chǎn)流程，設(shè)計(jì)最新的合成路線，并與實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)方法進(jìn)行比較；利用虛擬仿真網(wǎng)絡(luò)共享平臺(tái)探索出最優(yōu)合成原料、反應(yīng)比例、片劑生產(chǎn)流程以及參數(shù)設(shè)置，線下驗(yàn)證設(shè)計(jì)的方法是否產(chǎn)率高、易操作、低成本、綠色環(huán)保，并對產(chǎn)品純度進(jìn)行檢測；到GMP生產(chǎn)車間實(shí)地查看阿司匹林片劑的生產(chǎn)流程。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程涉及有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、藥物制劑等學(xué)科知識(shí)，使理論與實(shí)踐結(jié)合，做到學(xué)以致用。

關(guān)鍵詞 虛實(shí)融合；化學(xué)綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)；阿司匹林；虛擬仿真

中圖分類號(hào)：G642.423 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-489X（2024）16-0129-05

0 引言

隨著我國經(jīng)濟(jì)由高速增長階段轉(zhuǎn)向高質(zhì)量發(fā)展階段，各行各業(yè)對拔尖創(chuàng)新人才的需求更加強(qiáng)烈。高校作為培養(yǎng)人才的主陣地，承擔(dān)著培養(yǎng)高素質(zhì)創(chuàng)新人才的使命。如何培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力？各個(gè)高校在根據(jù)辦學(xué)層次和地方特色謀劃創(chuàng)新路徑：首先，強(qiáng)化理論基礎(chǔ)，在夯實(shí)學(xué)生專業(yè)基礎(chǔ)的同時(shí)，加強(qiáng)通識(shí)教育，鼓勵(lì)學(xué)生跨專業(yè)選修通識(shí)教育課，培養(yǎng)學(xué)生交叉學(xué)科思維，拓寬學(xué)生視野，提升學(xué)生綜合素養(yǎng)；其次，將第二課堂納入人才培養(yǎng)方案；最后，突出理論實(shí)踐結(jié)合和科教融合。在教育信息化的今天，理論知識(shí)在網(wǎng)絡(luò)上觸手可及，能否做到理論實(shí)踐結(jié)合和科教融合，是學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)的關(guān)鍵。通過綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)，支持學(xué)生早進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，參與教師課題研究，提升科研能力，是目前培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力最有效的途徑之一。

化學(xué)綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)課程是在四大基礎(chǔ)化學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)課程的基礎(chǔ)上構(gòu)建的一門獨(dú)立的、高層次的化學(xué)綜合、設(shè)計(jì)、創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)課程。課程內(nèi)容體現(xiàn)了跨學(xué)科、多技能的綜合能力訓(xùn)練，與合成藥物相結(jié)合，進(jìn)行創(chuàng)新性研究，讓學(xué)生真正感受到化學(xué)工作者從事化學(xué)研究工作的氛圍。該課程旨在培養(yǎng)本科生的創(chuàng)新意識(shí)，提高本科生綜合運(yùn)用前期學(xué)習(xí)的理論和實(shí)驗(yàn)知識(shí)獨(dú)立分析與解決問題的能力、科研能力和團(tuán)隊(duì)精神，為把學(xué)生培養(yǎng)成基礎(chǔ)厚、知識(shí)新、素質(zhì)高、能力強(qiáng)的創(chuàng)新型和研究型藥學(xué)人才打下良好的基礎(chǔ)。課程授課方式采用線上線下虛實(shí)融合的啟發(fā)式、討論式、參與式教學(xué)，注重培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造性思維，激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)靈感。

以本科實(shí)驗(yàn)課程開設(shè)的綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)作為培養(yǎng)創(chuàng)新人才的切入點(diǎn)，是直接、高效的途徑，可以使理論知識(shí)及時(shí)得到系統(tǒng)應(yīng)用，提高學(xué)生的知識(shí)掌握度。河南中醫(yī)藥大學(xué)為進(jìn)一步提高教學(xué)質(zhì)量，對人才進(jìn)行國際化培養(yǎng)，2022年，在藥學(xué)領(lǐng)域與馬來西亞管理與科學(xué)大學(xué)合作辦學(xué)，設(shè)立藥學(xué)和制藥工程兩個(gè)一本專業(yè)的中外合作專業(yè)。在學(xué)生學(xué)習(xí)完四大基礎(chǔ)化學(xué)之后，在二年級(jí)下學(xué)期開設(shè)化學(xué)綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，首次在藥學(xué)（中外合作）班開設(shè)。以阿司匹林實(shí)驗(yàn)室不同制備方法及其片劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制為例，進(jìn)行教學(xué)方案構(gòu)建。

1 引入阿司匹林的發(fā)展歷史，激發(fā)學(xué)生的研究興趣

阿司匹林是人類集體智慧的結(jié)晶，它有超過125年的發(fā)展歷史，如圖1所示。它與青霉素、安定并稱為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物；1950年，它作為銷量最好的止痛藥被列入吉尼斯世界紀(jì)錄。多年來，阿司匹林就是解熱鎮(zhèn)痛藥的代名詞。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究人員對阿司匹林的深入研究，它的藥用價(jià)值不斷被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于多種疾病的臨床治療，是目前研究的熱門藥物。

2 實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)合成方法的弊端和改進(jìn)方法

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，阿司匹林的其他功效已被證實(shí)。這促使阿司匹林的合成路線不斷優(yōu)化和創(chuàng)新，以期得到一條更加可行、科學(xué)、簡約、安全、綠色、經(jīng)濟(jì)的合成路線[2]。迄今為止，阿司匹林主要以水楊酸、乙酸酐為原料。由于阿司匹林對胃腸道的刺激作用較強(qiáng)，人們致力于對阿司匹林的改造研究。國外現(xiàn)已研制出乙酰水楊酸鈣脲，并應(yīng)用于臨床[3]。從改變原料來制備阿司匹林或?qū)Π⑺酒チ诌M(jìn)行衍生物制備要求技術(shù)高、花費(fèi)時(shí)間長，不適合學(xué)時(shí)有限的本科實(shí)驗(yàn)。目前主要在催化劑、重結(jié)晶溶劑和攪拌方式方面探索，這在本科實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上比較可行。實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)方法所用的催化劑為濃硫酸，然而濃硫酸具有強(qiáng)氧化性、脫水性、強(qiáng)腐蝕性，對設(shè)備的損害較大，對環(huán)境污染較重；催化劑不能再回收利用，且易發(fā)生副反應(yīng)而使產(chǎn)品顏色發(fā)黃，不利于提純；產(chǎn)率不高，一般在60%左右，學(xué)生實(shí)驗(yàn)成就感不強(qiáng)。由于用濃硫酸作催化劑存在諸多弊端，所以迫切需要改進(jìn)合成方法。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)從改變催化劑[4]、重結(jié)晶溶劑和攪拌類型入手提高產(chǎn)率和減少環(huán)境污染，如表1所示。同樣，實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要在相關(guān)信息和所需試劑等條件的限制下實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化。

3 線上線下虛實(shí)融合探索新方法的措施

首先，在學(xué)期初借助智慧教學(xué)平臺(tái)發(fā)布實(shí)驗(yàn)任務(wù)，鼓勵(lì)學(xué)生多查閱資料，系統(tǒng)地了解整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程；其次，安排20%的虛擬仿真線上自主學(xué)習(xí)時(shí)間，教師配合學(xué)生完成線下實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)；再次，安排65%的學(xué)時(shí)進(jìn)行線下實(shí)體實(shí)驗(yàn)，是對虛擬仿真優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件的驗(yàn)證，或者是新的實(shí)驗(yàn)方案實(shí)施，此過程以學(xué)生為主、教師為輔；最后，安排15%的學(xué)時(shí)進(jìn)行線下實(shí)驗(yàn)結(jié)果交流、討論和答辯。

課程建設(shè)的目標(biāo)是將藥學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)課程建設(shè)成一個(gè)創(chuàng)新型人才培養(yǎng)和本科生科研創(chuàng)新的實(shí)踐平臺(tái)，不僅向本校藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)學(xué)生開放，也向全校其他專業(yè)學(xué)生、兄弟院校相關(guān)學(xué)科的學(xué)生、從事相關(guān)工作的社會(huì)人員開放。

4 阿司匹林制備綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目內(nèi)容

4.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

1）掌握四大基礎(chǔ)化學(xué)的各種實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)手段的綜合應(yīng)用方法。

2）熟練掌握四大基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用儀器設(shè)備的正確使用方法。

3）了解阿司匹林制備的各種催化條件。

4）了解阿司匹林虛擬仿真實(shí)驗(yàn)在實(shí)體實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的指導(dǎo)作用。

5）了解阿司匹林虛擬仿真車間生產(chǎn)過程。

4.2 實(shí)驗(yàn)原理

水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛和消炎的作用，由于水楊酸的刺激性較強(qiáng)，故將其進(jìn)行化學(xué)修飾制備成乙酰水楊酸即阿司匹林使用。水楊酸是一種具有雙官能團(tuán)的化合物，分子中含有一個(gè)羥基和一個(gè)羧基。可以形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酰化反應(yīng)的發(fā)生，故以水楊酸和乙酸酐為原料制備阿司匹林時(shí)，需要加入適量催化劑破壞氫鍵，降低反應(yīng)溫度，減少副產(chǎn)物的生成。表1所列的催化劑為查閱文獻(xiàn)得到的新型催化劑。

4.3 實(shí)驗(yàn)教學(xué)流程

根據(jù)阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)的目的和要求，學(xué)生先自主學(xué)習(xí)虛擬仿真實(shí)驗(yàn)內(nèi)容并選定感興趣的內(nèi)容進(jìn)行虛擬仿真操作練習(xí)，優(yōu)化出最佳實(shí)驗(yàn)條件后到實(shí)體實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證或設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)體實(shí)驗(yàn)。虛擬仿真融合實(shí)體實(shí)驗(yàn)的教學(xué)過程是以學(xué)生自我訓(xùn)練為主的教學(xué)模式，鍛煉學(xué)生發(fā)現(xiàn)、分析、解決問題的能力和團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和創(chuàng)造能力。

4.3.1 實(shí)驗(yàn)總體安排

實(shí)驗(yàn)總體安排如圖2所示，涵蓋實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目內(nèi)容的主要環(huán)節(jié)、步驟、關(guān)鍵技術(shù)、注意事項(xiàng)及所需時(shí)間。虛擬仿真4學(xué)時(shí)、實(shí)驗(yàn)操作4學(xué)時(shí)。

4.3.2 實(shí)驗(yàn)分組

實(shí)驗(yàn)分組是約10人一組，每組一位指導(dǎo)教師。實(shí)驗(yàn)過程中遵循組內(nèi)對照和組間對照原則。阿司匹林實(shí)驗(yàn)制備完成后，帶領(lǐng)學(xué)生到GMP生產(chǎn)車間實(shí)地學(xué)習(xí)片劑的生產(chǎn)流程。

4.3.3 小組代表答辯

小組代表答辯流程如圖3所示，小組內(nèi)和小組之間總結(jié)討論，共2學(xué)時(shí)。

5 考核方式及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

考核方式采用形成性考核如表2所示，成績評(píng)定按百分制計(jì)，其中教師評(píng)價(jià)占85%，學(xué)生評(píng)價(jià)占15%。學(xué)生評(píng)價(jià)分為自評(píng)（表3）和互評(píng)（表4），提供自評(píng)與互評(píng)打分表格，給學(xué)生打分提供依據(jù)，避免無依據(jù)打分造成自評(píng)和互評(píng)成績差距不明顯，使該評(píng)價(jià)失去區(qū)分度，失去評(píng)價(jià)意義。教師評(píng)價(jià)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表5所示，制定教師評(píng)價(jià)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，避免因不同指導(dǎo)教師打分標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致小組之間學(xué)生成績差距較大。同時(shí)，依據(jù)教師的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)生開題報(bào)告、實(shí)驗(yàn)報(bào)告等書寫會(huì)更加規(guī)范化。每位學(xué)生的總成績按照百分制折合后計(jì)入課程成績。

6 結(jié)束語

化學(xué)綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)在河南中醫(yī)藥大學(xué)曾經(jīng)開設(shè)過，受到學(xué)生的歡迎，由于學(xué)校書院制改革，加入通識(shí)課程，受學(xué)時(shí)限制，該門課程被中斷。而合作辦學(xué)專業(yè)的設(shè)立又采用了原來構(gòu)建的化學(xué)實(shí)驗(yàn)基本操作技能—四大基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)—化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)—專業(yè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系。再結(jié)合最近幾年理化平臺(tái)開發(fā)的虛擬仿真實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，打破了實(shí)驗(yàn)時(shí)間、空間、儀器套數(shù)的限制，使得學(xué)習(xí)的資源更加豐富、學(xué)習(xí)的形式更加多樣化、學(xué)習(xí)的安排更加靈活。這種以學(xué)生為主體、教師為主導(dǎo)的教學(xué)模式有助于學(xué)生確立以探究為目的的學(xué)習(xí)習(xí)慣，使學(xué)生從被動(dòng)學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)化為以問題為導(dǎo)向的積極主動(dòng)學(xué)習(xí)，進(jìn)一步促進(jìn)學(xué)生創(chuàng)新思維的發(fā)展。期待通過綜合性實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，鍛煉學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，幫助他們增強(qiáng)專業(yè)科學(xué)術(shù)語表達(dá)和應(yīng)用能力，掌握文獻(xiàn)調(diào)研的方式方法，擁有文獻(xiàn)信息再加工利用的能力，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和創(chuàng)造能力，提高其綜合素質(zhì)。

7 參考文獻(xiàn)

[1] 李時(shí)珍.本草綱目[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1993.

[2] 何帥，姚夢雨，王浩，等.阿司匹林的合成工藝研究進(jìn)展[J].山東化工，2019（19）：88-89.

[3] 王英俊，趙貝貝.阿司匹林的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技，2009（18）：334-335

[4] 張寶華，史蘭香，牟微，等.阿司匹林制備研究進(jìn)展[J].河北工業(yè)科技，2008（2）：119-121.

*項(xiàng)目來源：河南省高等教育教學(xué)改革研究與實(shí)踐重點(diǎn)項(xiàng)目“推動(dòng)新時(shí)代中醫(yī)藥院校有機(jī)化學(xué)雙語教學(xué)課程思政的研究與實(shí)踐”（2021SJGLX178）。

作者簡介：呂瑞紅，實(shí)驗(yàn)師；紀(jì)永升，博士，教授；李玉賢，教授；李孟、楊靜，博士，副教授。