放射性藥物精準(zhǔn)攻擊癌癥

腫瘤放射性藥物正開(kāi)辟腫瘤學(xué)新方向，有望實(shí)現(xiàn)副作用更少的靶向治療。

那是1896年1 月下旬的一個(gè)星期三早晨，美國(guó)芝加哥一家小型燈泡廠里，一位名叫羅斯 · 李（Rose Lee）的中年女性接受了當(dāng)時(shí)最前沿的創(chuàng)新醫(yī)療：X射線管被放置在她左乳房腫瘤上方，用高能粒子束穿透惡性腫塊，以實(shí)現(xiàn)治療。

羅斯 · 李的主治醫(yī)生后來(lái)寫(xiě)道：“沒(méi)有歡慶喝彩，X射線療法就這樣誕生了。”

自誕生以來(lái)，放射治療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。鐳和其他放射性金屬的發(fā)現(xiàn)為給病患機(jī)體深處的腫瘤進(jìn)行高劑量輻射治療打開(kāi)了大門(mén)。后來(lái)，質(zhì)子治療的引入讓醫(yī)生能夠精確引導(dǎo)輻射束直達(dá)腫瘤，從而減少輻射對(duì)周?chē)】到M織的損害。隨著醫(yī)學(xué)物理學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和先進(jìn)成像技術(shù)的發(fā)展，這種精確性得到進(jìn)一步提高。

進(jìn)入新千年后，靶向放射性藥物的出現(xiàn)推動(dòng)放療領(lǐng)域達(dá)到分子精度的新水平。這些藥物就像熱追蹤導(dǎo)彈一樣追擊癌癥，通過(guò)血液循環(huán)將自己的放射性彈頭直接送達(dá)腫瘤部位。

目前，只有少數(shù)放射療法可商業(yè)化供患者使用，針對(duì)前列腺癌和源自胰腺及胃腸道激素分泌細(xì)胞的腫瘤。不過(guò)隨著生物制藥行業(yè)主力開(kāi)始大舉投入，療法選擇將越來(lái)越多。

2024年6月4日，阿斯利康公司斥資24億美元收購(gòu)了新一代放射性藥物研發(fā)企業(yè)Fusion Pharmaceuticals，成為最新加入該領(lǐng)域的重量級(jí)企業(yè)。近幾個(gè)月來(lái)，百時(shí)美施貴寶和禮來(lái)公司也進(jìn)行了總價(jià)高達(dá)數(shù)十億美元的類似交易，而瑞士制藥巨頭諾華公司延續(xù)著自2018年開(kāi)始的收購(gòu)勢(shì)頭，2024年5月又宣布計(jì)劃支付10億美元預(yù)付款，用以收攬一家放射性藥物初創(chuàng)公司至麾下。

總部位于美國(guó)巴爾的摩的RAPID公司是一家致力于提供軟件和成像服務(wù)以支持放射性藥物開(kāi)發(fā)的企業(yè)。公司創(chuàng)始人、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射物理學(xué)家喬治 · 斯古羅斯（George Sgouros）指出，人們興趣激增，表明大家越發(fā)認(rèn)識(shí)到，放射性藥物提供了一種完全不同的癌癥治療方法。

然而，以不同方式治療癌癥也意味著應(yīng)對(duì)一系列獨(dú)特挑戰(zhàn)，特別是這些新療法的制造和定時(shí)分發(fā)要在放射性衰減前完成。如果想擴(kuò)大療法范圍，治療更多類型的癌癥，還需要利用新型的腫瘤殺傷粒子，找到更多合適的靶點(diǎn)。

美國(guó)知名投行韋德布什放射性藥物分析師戴維 · 尼倫加滕（David Nierengarten）表示：“這個(gè)領(lǐng)域有很大潛力，但還有很大進(jìn)步空間。”

原子之力

過(guò)去幾十年間，放射性碘一直是市場(chǎng)上唯一可用的放射性藥物。碘進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)被甲狀腺吸收，幫助摧毀頸部蝶形腺體中的癌細(xì)胞——這種治療技術(shù)創(chuàng)建于1940年代，至今仍被廣泛使用。

但該策略受限于靶向性，難以廣泛應(yīng)用到其他腫瘤類型上。

甲狀腺天然傾向于從血液中吸收碘，因?yàn)檫@種礦物質(zhì)以非放射性形式存在于許多食物里，是甲狀腺合成某些激素所必需的。

其他癌癥對(duì)放射性元素?zé)o法產(chǎn)生類似關(guān)聯(lián)。因此，研究人員必須設(shè)計(jì)能識(shí)別和抓住腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)的藥物，這些藥物隨后被進(jìn)一步改造為靶向載體，將放射性同位素（釋放核能的不穩(wěn)定原子）直接運(yùn)送到腫瘤部位。

第一批進(jìn)入市場(chǎng)的放射性藥物僅被用于獲取體內(nèi)組織影像。此類產(chǎn)品使用相對(duì)溫和、壽命較短的放射性同位素，能在正電子發(fā)射斷層顯像（PET）掃描中精準(zhǔn)照亮癌組織，幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地診斷和定位惡性細(xì)胞。這為配有更強(qiáng)效且致命的放射性有效載荷的放射性藥物鋪平了道路。現(xiàn)在，它們的目標(biāo)不僅僅是成像，還要?dú)⑺滥[瘤細(xì)胞。

當(dāng)然，該策略要成為常規(guī)癌癥療法，仍需時(shí)日。

來(lái)昔決南釤（Quadramet）是第一種上市的將放射性同位素與細(xì)胞靶向分子相結(jié)合的療法，于1997年獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。它能姑息性緩解癌癥引起的骨痛，但無(wú)法縮小腫瘤。很少有臨床醫(yī)生愿意開(kāi)這種藥。

21世紀(jì)初，兩種治療淋巴瘤的新藥問(wèn)世。這兩種藥物都有放射性粒子，能靶向惡性血細(xì)胞上的標(biāo)記物CD20。不過(guò)這些藥物雖在臨床試驗(yàn)中效果極佳，幫助絕大多數(shù)參與者縮小了腫瘤，但在臨床實(shí)踐中卻難以獲得廣泛認(rèn)可。相比之下，另一種同樣靶向CD20的非放射性藥物利妥昔單抗（Rituximab）展現(xiàn)出遠(yuǎn)超前兩者的競(jìng)爭(zhēng)力，并最終導(dǎo)致這兩種藥物停產(chǎn)。目前這兩種藥物都無(wú)法供患者使用。

經(jīng)歷過(guò)商業(yè)挫折，人們對(duì)放射性藥物的興趣逐漸消散，相關(guān)投資也陷入停滯狀態(tài)。尼爾 · 班德（Neil Bander）是專注放射性藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)Convergent Therapeutics的創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官。他表示：“在那個(gè)年代，制藥公司看到放射性藥物就像見(jiàn)鬼一樣，唯恐避之不及。”

但還有大學(xué)在做相關(guān)努力，包括紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院。班德在該醫(yī)學(xué)院工作了40年，從2000年開(kāi)始試驗(yàn)用放射性標(biāo)記的抗體藥物治療前列腺癌。這些藥物能夠結(jié)合前列腺癌細(xì)胞表面的一種受體蛋白，即前列腺特異性膜抗原（PSMA）。一旦結(jié)合，藥物就會(huì)被這些細(xì)胞內(nèi)化，并將放射性物質(zhì)直接送達(dá)腫瘤細(xì)胞的遺傳核心。班德與他人撰寫(xiě)了一篇關(guān)于這種療法和其他基于PSMA療法的文章，發(fā)表在2024年的《醫(yī)學(xué)年鑒》（Annual Review of Medicine）上。

核選項(xiàng)

歐洲的臨床醫(yī)生正在開(kāi)發(fā)針對(duì)另一個(gè)目標(biāo)（即生長(zhǎng)抑素受體）的放射性標(biāo)記藥物。生長(zhǎng)抑素受體蛋白存在于罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中，可介導(dǎo)激素信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，載有放射性同位素的激素模擬分子會(huì)與這些受體結(jié)合并有效縮小腫瘤。

臨床醫(yī)生根據(jù)同情用藥協(xié)議（允許重病患者接受試驗(yàn)性治療）試驗(yàn)了不同的放射性有效載荷。他們先使用釔和銦等不穩(wěn)定元素，后主要圍繞镥的同位素開(kāi)展工作。這種稀土金屬之所以受青睞，原因在于它對(duì)腎臟更溫和，半衰期更長(zhǎng)，利于制造和運(yùn)輸。德國(guó)巴德貝爾卡的一家診所曾為超過(guò)1000名患者提供為期十年的治療，結(jié)果表明，相比于常規(guī)治療的典型情況，放射性同位素治療提高了病人存活率。

與此同時(shí)，幾家新興制藥公司的努力為推廣放射性同位素治療建立起監(jiān)管基礎(chǔ)。法國(guó)先進(jìn)加速器應(yīng)用公司（AAA）曾通過(guò)隨機(jī)試驗(yàn)探究一種镥標(biāo)記藥物的效用，并于2017年報(bào)告稱，此療法相較于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療，能夠更顯著地減緩腸道腫瘤的發(fā)展。這種藥物被命名為镥氧奧曲肽（Lutathera），很快獲得歐洲和美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

諾華公司注意到行業(yè)新動(dòng)向。它過(guò)去曾涉足放射性藥物領(lǐng)域，現(xiàn)在則全力以赴。在镥氧奧曲肽于歐洲獲批后的幾周內(nèi)，諾華公司迅速達(dá)成交易，以近40億美元的價(jià)格收購(gòu) 了AAA。一年后，它又以超過(guò)20億美元的價(jià)格收購(gòu)了美國(guó)印第安納州的一家小公司Endocyte。

班德說(shuō)：“這就像有人按下了開(kāi)關(guān)，然后業(yè)界對(duì)放射性藥物的興趣突然就高漲起來(lái)。”

收購(gòu)Endocyte為諾華公司帶來(lái)了一種針對(duì)PSMA的藥物。該藥物潛力巨大，有望成為晚期前列腺癌患者的福音，同時(shí)產(chǎn)生可觀收益。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，臨床團(tuán)隊(duì)將該藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用，成功將疾病進(jìn)展前的平均時(shí)間從不到四個(gè)月延長(zhǎng)至八個(gè)月以上，還使得接受治療者的壽命延長(zhǎng)了幾個(gè)月。

值得注意的是，镥氧奧曲肽的臨床療效也令人印象深刻。不過(guò)由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很罕見(jiàn)，這種藥的銷售額就很有限。相比之下，針對(duì)前列腺癌的PSMA靶向療法2022年以Pluvicto為品牌名獲批，具有極高的商業(yè)價(jià)值，因?yàn)榇蠹s1/7的男性在一生中都會(huì)被診斷出前列腺癌。Pluvicto上市不到兩年就距離10億美元級(jí)別的“重磅炸彈”僅2000萬(wàn)美元之差。

β與α

Pluvicto和镥氧奧曲肽都是圍繞小蛋白質(zhì)序列（肽）構(gòu)建的。這些肽專與癌細(xì)胞上的目標(biāo)受體（如前列腺癌中的PSMA受體、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)抑素受體）結(jié)合，并通過(guò)不穩(wěn)定镥的衰變傳遞輻射。

這些藥物被輸注到血液里，在體內(nèi)循環(huán)，直到牢固附著于遇到的腫瘤細(xì)胞表面。镥同位素固定于目標(biāo)位置后，會(huì)釋放兩種有助于癌癥治療的輻射。其中一種主要的輻射由β粒子組成。這是一種高能電子，能穿透腫瘤和周?chē)?xì)胞，攻擊DNA并造成損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

另一種產(chǎn)量較小的是伽馬射線。它不會(huì)對(duì)組織造成太大損傷，但足以讓醫(yī)療人員實(shí)時(shí)追蹤藥物在體內(nèi)的分布情況，從而監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展并相應(yīng)地調(diào)整策略。加州大學(xué)舊金山分校的核醫(yī)學(xué)專家托馬斯 · 霍普（Thomas Hope）表示：“你可以給藥劑流向做成像，從而獲得更深入的了解。”

現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)中的許多其他療法也使用了放射性镥和其他β發(fā)射同位素（beta-emitting isotopes），但目前研究工作和大量行業(yè)投資正逐漸轉(zhuǎn)向依賴α發(fā)射同位素（alpha-emitting isotopes）的藥物。

相比于β粒子，α粒子的質(zhì)量和能量都更大，因而更善于通過(guò)破壞雙螺旋的兩條鏈撕裂DNA，導(dǎo)致高度局部化的細(xì)胞毀滅。“這就像一顆炮彈在細(xì)胞內(nèi)爆炸。”約翰 · 瓦利安特（John Valliant）說(shuō)道。瓦利安特是前文提到的加拿大藥企Fusion Pharmaceuticals的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官；而阿斯利康公司之所以收購(gòu)Fusion Pharmaceuticals，就是因?yàn)楸黄溲邪l(fā)的發(fā)射α粒子的放射性藥物吸引。

α粒子的另一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是其射程有限。它們往往只能穿透約50到100微米（接近人類頭發(fā)的直徑）的距離。β粒子與之形成鮮明對(duì)比，能在能量耗盡前穿過(guò)幾毫米的組織。因此，使用α粒子的療法可實(shí)現(xiàn)高度局部化的效果：它們破壞腫瘤組織，同時(shí)保護(hù)附近的健康細(xì)胞免受傷害。

第一批進(jìn)入市場(chǎng)的發(fā)射α粒子的放射性藥物中，有些可能通過(guò)PSMA來(lái)治療前列腺癌。開(kāi)發(fā)人員樂(lè)觀地認(rèn)為這些藥物最終將取代 Pluvicto，并且正在添加額外功能以提高療效。

例如，Convergent Therapeutics公司的班德團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)一種更大型的藥物。該藥物基于一種連接α發(fā)射同位素的抗體，其大小和復(fù)雜性決定了它停留在人體內(nèi)的時(shí)間比基于肽的同類藥物長(zhǎng)得多，后者往往會(huì)被腎臟迅速清除。這意味著該藥物有更多的時(shí)間找到目標(biāo)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。此外，與肽類藥物相比，針對(duì)PSMA的α發(fā)射同位素的抗體似乎對(duì)唾液腺的損害較小，因此提供了潛在的安全優(yōu)勢(shì)。

但澳大利亞放射性藥物公司Telix Pharmaceuticals的首席執(zhí)行官克里斯 · 貝倫布魯赫（Chris Behrenbruch）表示，精確摧毀細(xì)胞內(nèi)的α輻射源并非總有好處。他認(rèn)為，放射性物質(zhì)的選擇應(yīng)考慮到患者的疾病狀態(tài)以及所接受的其他療法，這些療法正越來(lái)越多地成為癌癥治療中的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合用藥治療方案。

當(dāng)臨床醫(yī)生開(kāi)始探索聯(lián)合使用放射性藥物與其他能刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的藥物時(shí)，貝倫布魯赫指出：對(duì)腫瘤周?chē)M織造成一些損傷或許是可取的，原因在于損傷有助于吸引抗腫瘤T細(xì)胞。他說(shuō)：“沒(méi)有什么比健康組織受到輻射更能激怒你的免疫系統(tǒng)了。”

Telix Pharmaceuticals公司目前正探索上述理論。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，將一種針對(duì)腎癌細(xì)胞產(chǎn)生的酶的镥標(biāo)記抗體與一種旨在激活人體T細(xì)胞的免疫治療藥物相結(jié)合。該公司的放射性藥物靶向了新目標(biāo)，同時(shí)也存在造成附帶損害的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槲浮⒁认俸湍懩业慕】导?xì)胞——而不僅僅是腎臟的癌細(xì)胞——同樣會(huì)產(chǎn)生被視作靶點(diǎn)的酶。貝倫布魯赫指出，初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這種治療通常是可耐受的，但還需要持續(xù)的研究來(lái)全面評(píng)估其安全性。

上述案例中的特異性挑戰(zhàn)——怎樣讓療法只針對(duì)癌細(xì)胞而不影響健康組織——并非個(gè)例。德國(guó)埃森大學(xué)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)專家肯 · 赫爾曼（Ken Herrmann）為行業(yè)內(nèi)大多數(shù)大型制藥公司以及幾家較小規(guī)模的生物技術(shù)公司提供咨詢。他指出，除了PSMA和生長(zhǎng)抑素受體之外，專門(mén)或主要由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)種類非常少。這種局限性使得研發(fā)可有效靶向腫瘤而又不對(duì)周?chē)】到M織造成非必要傷害的療法變得更加艱難。“所有人都在尋求新靶點(diǎn)，但哪些新靶點(diǎn)會(huì)成為贏家呢？我們不得而知。”

諾華公司在識(shí)別下一個(gè)突破性靶點(diǎn)的競(jìng)逐中處于領(lǐng)先地位。他們正在研發(fā)的新一代放射性標(biāo)記藥物針對(duì)幾種具有癌癥選擇性的蛋白質(zhì)，其中一部分藥物已進(jìn)入臨床評(píng)估階段，另一些則處于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的早期階段。同時(shí)，諾華公司也在拓展生產(chǎn)能力，在全球各地開(kāi)設(shè)專用于大規(guī)模生產(chǎn)放射性藥物的新工廠。

不同于其他抗癌藥物，放射性藥物在生產(chǎn)過(guò)程中常出現(xiàn)供應(yīng)鏈問(wèn)題。百時(shí)美施貴寶公司就遇到了這種情況，由于同位素短缺，他們不得不暫時(shí)停止招募使用最近從RayzeBio公司（已被前者收購(gòu)的放射性藥物企業(yè)）采購(gòu)的放射性藥物進(jìn)行晚期試驗(yàn)的患者。此外，即便獲得了必要的同位素，放射性物質(zhì)快速衰變的特點(diǎn)也迫使企業(yè)在特殊的物流框架下運(yùn)作，需要臨床醫(yī)生和制造商之間的精心協(xié)調(diào)，以保證藥物于嚴(yán)格規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)送達(dá)醫(yī)院，同時(shí)療效理想。

企業(yè)通常有兩周的時(shí)間用于生成放射性同位素，將其附著到靶向藥物載體上，并送出去以供施用。這并非現(xiàn)成可用的產(chǎn)品，也不是完全按需定制，而是介于這兩者之間。諾華公司負(fù)責(zé)放射治療藥物開(kāi)發(fā)的吉文 · 維爾克（Jeevan Virk）表示：“一般每劑藥物都是在特定時(shí)間和特定地點(diǎn)為特定患者制作的”。

2024年早些時(shí)候，諾華公司耗資 1 億美元在美國(guó)印第安納波利斯開(kāi)設(shè)了一家專用制造工廠。該工廠計(jì)劃每天生產(chǎn)數(shù)百甚至數(shù)千劑 Pluvicto。這與芝加哥燈泡廠的簡(jiǎn)陋設(shè)施大相徑庭，而在幾小時(shí)車(chē)程之外，羅斯 · 李成為第一位接受 X 射線治療的癌癥患者。在這些創(chuàng)新之地，歷史正在向前擴(kuò)展，將過(guò)去的發(fā)現(xiàn)與未來(lái)的可能聯(lián)系在一起。

資料來(lái)源 Knowable Magazine