新型口服抗凝藥的應(yīng)用進(jìn)展

房顫指心房呈無序激動和無效收縮，是臨床上最常見、多發(fā)的心律失常之一。房顫易導(dǎo)致血栓形成，栓子脫落是導(dǎo)致患者發(fā)生缺血性卒中的重要病因，為腦卒中的獨立危險因素。非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)生率為正常人的5.6倍；缺血性腦卒中占房顫所致腦卒中的44%～79%。我國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，住院期間房顫患者發(fā)生的缺血性卒中患病率達(dá)24.8%。研究顯示，有效的抗凝治療可使房顫患者的全因死亡率降低26%，缺血性卒中降低64%。

歐美房顫控制指南高度強調(diào)房顫抗凝治療的重要性。華法林作為傳統(tǒng)口服抗凝藥，療效優(yōu)于抗血小板治療，其抗凝日均費用低廉，在我國房顫抗凝中應(yīng)用最廣泛。但應(yīng)用過程中需常規(guī)監(jiān)測INR，患者依從性差，存在代謝的基因多態(tài)性，易受含維生素K的食物影響，藥物相互作用多，等，造成臨床上抗凝治療嚴(yán)重脫節(jié)。

隨著第一個新型口服抗凝藥（NOAC）達(dá)比加群酯在美國上市，更多安全、有效、使用方便的新型口服抗凝藥相繼研發(fā)上市。新型口服抗凝藥直接作用于單一的凝血因子，起效快、較少與藥物和食物發(fā)生相互作用、不需要基因多態(tài)性監(jiān)測、不需監(jiān)測凝血指標(biāo)、劑量固定等。目前上市的新型口服抗凝藥主要分為兩大類，一類是以達(dá)比群酯為代表的直接凝血酶抑制劑，另一類是包括依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班等的Xa因子抑制劑。多數(shù)研究表明，新型口服抗凝藥在出血并發(fā)癥方面，尤其是顱內(nèi)出血發(fā)生率被證實顯著低于華法林，在預(yù)防非瓣膜性房顫卒中的療效同樣不低于或優(yōu)于華法林。新型口服抗凝藥物使房顫抗凝治療進(jìn)入了一個嶄新的后華法林時代，為房顫抗凝預(yù)防卒中治療提供了新的選擇。

直接凝血攝制劑

達(dá)比加群酯是美國FDA第一個批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中抗凝治療藥物，也是我國（2013年）第一個上市的新型抗凝治療藥物。達(dá)比加群酯為前體藥，為非肽類的凝血酶抑制劑，由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，口服吸收迅速，1小時即可起效，2～3小時可以達(dá)血藥峰濃度，起效快、使用方便、藥代動力學(xué)穩(wěn)定、與食物及藥物的相互作用少，經(jīng)消化道吸收后水解為達(dá)比加群，能特異性結(jié)合凝血酶纖維蛋白，抑制血栓形成而發(fā)揮抗凝作用。達(dá)比加群半衰期約為15小時，清除不依賴p450酶系統(tǒng)，以藥物原形經(jīng)腎臟代謝排泄約80%，腎功能不全時血漿清除時間延長。

有研究結(jié)果顯示：與華法林相比，達(dá)比加群酯每日2次110毫克給藥，大出血發(fā)生率顯著降低，而全身性栓塞和卒中發(fā)生率與華法林相當(dāng)。由于達(dá)比加群酯80%原型經(jīng)腎代謝，有大量臨床研究推薦腎功能不全時應(yīng)需劑量調(diào)整：心房顫動患者合并Cclt;30毫升／分鐘時，達(dá)比加群劑量減至75毫克，每日2次。

Larsen TB將華法林和兩種劑量的達(dá)比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療的安全性和有效性進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯在減少心肌梗死的發(fā)生率、肺栓塞、顱內(nèi)出血、死亡率方面優(yōu)于華法林，而在大出血發(fā)生和系統(tǒng)性栓塞率或卒中發(fā)生率方面，和華法林相比沒有顯著差異。

Xa因子抵制劑

利伐沙班 具有高選擇性，直接抑制Xa因子。口服生物利用度高，肝腎雙通道代謝，與食物和多數(shù)藥物幾乎不發(fā)生相互作用，在血栓性疾病的預(yù)防及治療中具有有效、安全和使用便捷等優(yōu)勢，半衰期5～9小時，每天1次，固定劑量20毫克，無須檢測凝血功能。國外研究結(jié)果表明，與華法林相比，利伐沙班（20毫克）系統(tǒng)性栓塞及腦卒中的發(fā)生無顯著差異；發(fā)生大出血的概率兩藥相似，但利伐沙班出現(xiàn)致命性出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯低于華法林，總死亡率和心血管死亡率下降。然而利伐沙班也有一些不足，一是缺乏特異性拮抗劑及指標(biāo)，無有效措施應(yīng)對嚴(yán)重出血；二是通過肝臟代謝，P450酶CYP3A4抑制劑的影響其代謝，故克拉霉素、奎尼丁等不可與同時使用。

阿哌沙班 口服生物利用度為50%，25%經(jīng)腎排泄，75%經(jīng)糞便排泄，半衰期9～14小時，具有快速吸收、較少藥物相互作用、線性藥代動力學(xué)等特點。研究顯示，阿哌沙班組較華法林組降低腦卒中的風(fēng)險約21%，降低全因死亡的風(fēng)險約11%，是唯一一個能夠達(dá)到有效性并可降低全因死亡率和大出血的新型口服抗凝藥物。

依度沙班 作為Xa因子抑制劑家族的一員，由日本第一三株式會社研制，2014年加拿大房顫管理指南推薦依度沙班用于非瓣膜性房顫患者（NOAF）的抗凝治療，美國FDA2015年批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫（NOAF）患者卒中預(yù)防，也是FDA用于NOAF患者卒中預(yù)防的第四個新型口服抗凝藥（NOACs）。依度沙班的代謝不受種族、飲食、性別、年齡影響。僅有35%通過腎臟代謝，代謝物經(jīng)尿液及糞便排出體外。國外某研究給有腎功能損害的非瓣膜性房顫患者（內(nèi)生肌酐清除率lt;70毫升／分鐘）應(yīng)用依度沙班，結(jié)果提示15毫克／日的依度沙班對嚴(yán)重腎功能不全的患者是安全的，未出現(xiàn)明顯的出血事件。對需要血液透析腎功能衰竭治療的患者，研究表明血液透析不會清除血液的藥物，患者不需要擔(dān)心藥物會在透析治療中丟失。

目前為止，在Ⅱ期試驗中依度沙班是唯一一個最佳劑量且日服1次用于NOAF患者預(yù)防卒中的口服抗凝藥。研究發(fā)現(xiàn)依度沙班在非瓣膜房顫患者的治療中采用每日2次的給藥方案安全性低于每日1次給藥。依度沙班在NOAF預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性血栓的效果不亞于華法林，在微小出血事件、主要出血事件及臨床相關(guān)的非主要出血事件等安全性方面要優(yōu)于華法林。

合并腎功能不全患者的應(yīng)用

新型口服抗凝藥在非瓣膜性房顫合并慢性腎病患者中降低卒中、體循環(huán)栓塞方面、不增加出血風(fēng)險等不亞于華法林。阿哌沙班的腎臟清除率為27%，利伐沙班為36%，達(dá)比加群為80%；與達(dá)比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班發(fā)生大出血率較低。有臨床觀察性研究報道，在服用新型口服抗凝藥物（尤其是達(dá)比加群）時，合并慢性腎病患者出血事件會顯著增加。Sarder等人在研究慢性腎病人群Meta分析時，發(fā)現(xiàn)在預(yù)防體循環(huán)栓塞和卒中三個藥物效果無明顯差異；但阿哌沙班相比于其他兩個新型抗凝藥能明顯降低大出血風(fēng)險。國外報道了一例因達(dá)比加群導(dǎo)致的上消化道出血和腎功能衰竭的病例。新型抗凝藥應(yīng)慎用于腎功能不全的患者；肌酐清除率（Ccr）lt;30毫升／分鐘的患者，新型抗凝藥應(yīng)不予使用。

新型口服抗凝藥的局限性

新型口服抗凝藥未來能否完全代替華法林等傳統(tǒng)抗凝藥物，尚有爭議。盡管目前新型抗凝藥的臨床使用數(shù)據(jù)通過早期實驗應(yīng)用尚可，但針對某些特殊人群使用仍沒有比較完整的數(shù)據(jù)支持。一些同樣具有血栓風(fēng)險的患者，如肝腎功能不全、惡性腫瘤、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、妊娠等，新型抗凝藥在他們當(dāng)中能否安全有效地使用，尚在研究中。

在抗凝強度方面，傳統(tǒng)的華法林可以監(jiān)測INR以調(diào)整劑量，而新型口服抗凝藥抗凝強度難以監(jiān)測，一旦發(fā)生出血性事件，無法評估凝血相關(guān)指標(biāo)，而且無相關(guān)特異性拮抗劑。

新型口服抗凝藥主要經(jīng)腎臟代謝排出體外，其中達(dá)比加群酯經(jīng)腎代謝排泄將近80%，因此，慢性腎臟疾病腎功能不全的患者應(yīng)該慎重選擇抗凝藥物。國外指南指出，患者在選用新型口服抗凝藥后應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，指南不建議新型口服抗凝藥應(yīng)用于腎衰竭患者。