甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯治療系統性紅斑狼瘡的效果

【摘要】 目的：探討甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯對系統性紅斑狼瘡的治療效果。方法：選取撫州市第一人民醫院在2022年9月—2023年8月收治的系統性紅斑狼瘡患者共60例作為研究對象。根據隨機數字表法將患者分為觀察組（n=30）和對照組（n=30）。對照組口服嗎替麥考酚酯膠囊，觀察組在對照組的基礎上口服甲氨蝶呤片，持續治療時間為3個月。比較兩組臨床療效、治療前及治療3個月后的癥狀改善程度、免疫學指標[補體C3、C4及免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）]、不良反應（惡心、腹瀉、發熱、感染）發生情況。結果：治療3個月后，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數（SLEDAI）和系統狼瘡活動性測定（SLAM）評分均有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組補體C3、C4水平均較治療前有所上升，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組IgG、IgA、IgM水平則均有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯能夠有效改善系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀及免疫功能，臨床價值顯著。

【關鍵詞】 甲氨蝶呤 嗎替麥考酚酯 系統性紅斑狼瘡

Effect of Methotrexate Combined with Mycophenolate Mofetil in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus/HUANG Jie， SHAN Jie， ZHANG Jiaqi， ZHENG Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-044

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of combination of Methotrexate and Mycophenolate Mofetil on systemic lupus erythematosus. Method： A total of sixty patients with systemic lupus erythematosus in First People's Hospital of Fuzhou were regarded as the study subjects from September 2022 to August 2023. According to the random number table method， they were divided into observation group （n=30） and control group （n=30）. The control group was treated with Mycophenolate Mofetil Capsules orally， and the observation group took Methotrexate Tablets orally on the basis of the control group， and the treatment lasted for 3 months. Clinical efficacy， and symptom improvement degree， immunological indicators [complements C3 and C4， immunoglobulins （IgG， IgA， IgM）] before treatment and at 3 months after treatment and incidence of adverse reactions （nausea， diarrhea， fever， infection） between two groups were compared. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI） and systemic lupus activity measure （SLAM） in the two groups were declined， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of C3 and C4 were risen in both groups compared to those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of IgG， IgA and IgM were reduced in both groups， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Methotrexate combined with Mycophenolate Mofetil can effectively improve the clinical symptoms and immune function of patients with systemic lupus erythematosus， with a significant clinical value.

[Key words] Methotrexate Mycophenolate Mofetil Systemic lupus erythematosus

First-author's address： Department of Rheumatology and Immunology， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.010

系統性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，通常會累及人體多系統、多器官，以關節痛、體溫異常、肌無力為核心臨床表現[1-2]。有研究顯示系統性紅斑狼瘡多發于15～40歲的女性，輕者導致皮膚、關節等部位受損，嚴重者會由于自身機體內的免疫平衡被打破，從而導致多器官受到傷害，甚至出現死亡[3]。目前臨床將潑尼松、甲潑尼龍琥珀酸鈉等激素作為一線用藥對患者進行治療，雖然其能夠有效緩解患者臨床癥狀，但仍需配合使用免疫抑制劑來控制活動期系統性紅斑狼瘡患者的病情進展[4]。嗎替麥考酚酯屬于免疫抑制劑，具有降低B淋巴細胞及T淋巴細胞的大量生成和抑制其功能的作用，從而進行免疫抑制，但長期使用后會增加感染風險[5]。甲氨蝶呤作為二氫葉酸還原酶拮抗劑，其可以通過抑制細胞核酸的生成，從而起到細胞毒作用，主要被用于治療類風濕疾病[6]，但其對于系統性紅斑狼瘡患者的治療有效性及安全性仍存在疑問。本研究基于此，現探究甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯對系統性紅斑狼瘡的應用效果，望為臨床治療系統性紅斑狼瘡提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取撫州市第一人民醫院在2022年9月—2023年8月收治的系統性紅斑狼瘡患者共60例作為研究對象。納入標準：（1）確診為系統性紅斑狼瘡且為首次發病或首次接受治療[7]；（2）系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數（SLEDAI）評分5～14分[8]；（3）年齡18～60歲；（4）無用藥禁忌證。排除標準：（1）存在冠心病、心力衰竭等嚴重心血管疾病；（2）合并有皮肌炎、類風濕關節炎等其他結締組織疾病；（3）患有血液系統疾病；（4）6個月以內使用其他免疫抑制劑治療；（5）系統性紅斑狼瘡病情惡化或對甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯出現嚴重不良反應。根據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者均知情同意本研究。本研究經撫州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均進行常規治療：患者服用醋酸潑尼松片（生產廠家：新鄉市常樂制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H41020214，規格：5 mg）0.5～1.0 mg/kg，

1次/d，持續服用42 d后，每周遞減5 mg。但當患者每日服用醋酸潑尼松片的劑量降低至30 mg時，劑量改變為每14天遞減5 mg，當患者每日口服醋酸潑尼松片的劑量減少至5～10 mg時，維持當前劑量，直至治療結束。若患者在治療過程中以當前維持的劑量無法滿足控制病情的需要，則恢復服用醋酸潑尼松片0.5～1.0 mg/kg，1次/d，待患者來院復查確定病情穩定后遵醫囑逐漸減少劑量。患者在服用醋酸潑尼松片的同時開始服用硫酸羥氯喹（生產廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990264，規格：0.2 g），0.2 g/次，2次/d。

1.2.1 對照組 服用嗎替麥考酚酯膠囊（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20070081，規格：0.25 g），500～1 000 mg/次，2次/d。維持此劑量持續服用3個月后，經主治醫生綜合評估后將嗎替麥考酚酯膠囊的服用劑量降低至2次/d，每日總量為750～1 000 mg。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上加用甲氨蝶呤片（生產廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規格：2.5 mg），10 mg/次，1次/周。連續服用3個月。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 臨床療效 在治療3個月后對臨床療效進行評價。評價標準如下，顯效：系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀完全消失，免疫學指標水平均恢復至正常，癥狀評分減少幅度均>70%；有效：系統性紅斑狼瘡患者的表觀癥狀明顯緩解，IgG、免疫學指標水平與正常水平接近，癥狀評分減少幅度范圍在30%～70%；無效：系統性紅斑狼瘡患者的表觀癥狀、免疫學指標水平均無任何改善[9]。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 癥狀改善程度 在治療前和治療3個月后利用SLEDAI和系統狼瘡活動性測定（SLAM）進行評價。（1）SLEDAI包括癲癇發作、精神癥狀、器質性腦病等24項條目，總分為105分，得分越高表明患者癥狀越嚴重[10]。（2）SLAM評分包括32個條目，總分為86分，得分越高表明患者癥狀越嚴重[11]。

1.3.3 免疫學指標 在治療前和治療3個月后分別采集系統紅斑狼瘡患者空腹狀態下的肘靜脈血3 mL，將靜脈血放置于離心機[生產廠家：上海力申科學儀器有限公司，注冊證編號：滬食藥監械（準）字2014第1410382號]中，離心半徑為10 cm，通過3 000 r/min離心15 min。取上清液，使用全自動生化分析儀（注冊證編號：粵械注準20182221055）的免疫比濁法對補體C3、C4、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）進行檢測，試劑盒由浙江康特生物科技有限公司生產（注冊證編號：浙械注準20152400752）。

1.3.4 不良反應發生情況 在治療期間，統計并比較兩組患者發生惡心、腹瀉、發熱、感染的發生率。

1.4 統計學處理

利用SPSS 22.0對研究數據進行處理。SLEDAI和SLAM評分、免疫學指標水平、病程、年齡等正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，行字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組女24例，男6例；年齡25～47歲，平均（36.69±6.21）歲；病程0～2年，平均（1.24±0.13）年；輕度活動度21例，中度活動度9例。對照組女27例，男3例；年齡25～47歲，平均（37.21±6.34）歲；病程0～2年，平均（1.21±0.19）年；輕度活動度19例，中度活動度11例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為96.67%，高于對照組的80.00%，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組癥狀改善程度比較

治療前，兩組SLEDAI和SLAM評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組SLEDAI和SLAM評分均較治療前有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫學指標水平比較

治療前，兩組補體C3、C4、IgG、IgA、IgM水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組補體C3、C4水平均較治療前有所上升，且觀察組補體C3、C4水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），兩組IgG、IgA、IgM水平則均有所下降，且觀察組IgG、IgA、IgM水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

觀察組不良反應總發生率為13.33%，對照組為30.00%，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（字2=2.455，P=0.117），見表4。

3 討論

B細胞是系統性紅斑狼瘡發生的關鍵環節，其可以在早期系統性紅斑狼瘡患者的免疫耐受檢查點進行逃逸，同時T細胞還可以加快B細胞的成熟速度，使得B細胞大量生成的自身抗體靶向自身抗原形成免疫復合物，致使體內的樹突狀細胞、吞噬細胞及漿細胞樣樹突狀細胞發生進一步聚集，從而導致細胞及趨化因子的進一步大量分泌，使得其能夠介導人體器官系統的炎癥反應，同時這些產生的炎性介質還能夠T、B細胞進行反饋刺激，導致T、B細胞的激活，最終形成惡性循環[12-13]。本研究數據顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且觀察組SLEDAI和SLAM評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），提示甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯對系統性紅斑狼瘡患者的臨床療效較好。原因可能為：一方面本研究使用嗎替麥考酚酯膠囊進行治療，其作為一種免疫抑制劑，服用后會在人體內產生一種活性代謝產物為霉酚酸，其能夠有效降低次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的興奮性，而又由于次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶屬于人體中合成嘌呤核苷酸的關鍵物質，所以服用嗎替麥考酚酯膠囊可以在最大限度上發揮對鳥嘌呤核苷酸的阻斷合成作用，從而起到有效抑制T細胞和B細胞功能的作用和降低其大量增殖的可能性，發揮緩解系統性紅斑狼瘡患者臨床癥狀的功效[14-15]。另一方面本研究使用甲氨蝶呤，其屬于二氫葉酸還原酶拮抗劑，具有細胞毒作用，能夠最大限度上阻斷淋巴細胞的大量增殖，尤其是對處于激活狀態下的T淋巴細胞，同時其還對T細胞的功能產生了負面影響，從而導致人體內的B細胞無法產生大量抗體，致使補體的激活大量減少，最終發揮對系統性紅斑狼瘡患者的免疫抑制作用[16]，進行有效治療，緩解患者的臨床癥狀。故甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯能夠緩解系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀，治療效果良好。

補體C3、C4不僅是參與免疫應答中的關鍵物質，而且還可以形成患者體內的免疫復合物，從而能夠沉積在患者腎小管壁及血管壁中，造成機體內炎癥反應的產生，使得系統性紅斑狼瘡患者血液中補體C3、C4水平的下降[17-18]。系統性紅斑狼瘡的發生，導致人體自身的抗體可以促進體內抗原抗體的形成，從而使得免疫球蛋白補體系統被動激活，造成免疫球蛋白沉積，提高了IgG、IgA、IgM的水平[19]。研究數據顯示，治療后觀察組補體C3、C4水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），而觀察組IgG、IgA、IgM水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），說明甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯能夠提高系統性紅斑狼瘡患者的補體C3、C4和IgM水平，降低系統性紅斑狼瘡患者的IgG、IgA水平。原因可能是：甲氨蝶呤可以通過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸無法還原成四氫葉酸，又由于四氫葉酸對患者體內嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的產生具有十分關鍵的作用，故其能夠對嘌呤和嘧啶的代謝造成負面影響，從而抑制炎癥細胞的大量增殖，發揮抗炎作用減輕炎癥反應，提高補體C3、C4的水平，其又能通過阻止機體內的B細胞產生大量抗體，致使補體的激活大量減少，降低免疫球蛋白的水平[20-21]。

綜上所述，甲氨蝶呤聯合嗎替麥考酚酯能夠有效改善系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀和免疫學指標，臨床療效較好。

參考文獻

[1]林曉芙，徐海波，吳燕，等.嗎替麥考酚酯聯合潑尼松對系統性紅斑狼瘡患者腎功能免疫功能及相關因子水平的影響[J].中國藥物與臨床，2019，19（10）：1663-1665.

[2]湯忠富，程麗麗，戈揚，等.芪黃健脾滋腎顆粒對系統性紅斑狼瘡血小板減少患者的臨床療效[J].中成藥，2023，45（6）：1845-1848.

[3]楊科朋，王新昌，高祥福，等.解毒祛瘀滋陰方對系統性紅斑狼瘡狼瘡活動的影響作用及機制探討[J].中華中醫藥學刊，2021，39（4）：176-179.

[4]馮媛，李丹，李小青.麥考酚酯治療系統性紅斑狼瘡的療效及對患者免疫功能的影響[J].海南醫學，2018，29（23）：3280-3282.

[5]庫麗.嗎替麥考酚酯聯合甲潑尼龍對狼瘡腎炎患者系統性紅斑狼瘡疾病活動指數評分及免疫指標的影響[J].山西醫藥雜志，2021，50（7）：1121-1123.

[6]蘇萍，黃娟，曾明輝.塞來昔布聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎療效觀察[J].中國藥業，2023，32（6）：99-102.

[7]中華醫學會風濕病學分會，國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組.2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南[J].中華內科雜志，2020，59（3）：172-185.

[8]李園園，王靜，李漢超，等.系統性紅斑狼瘡患者疾病活動度與骨代謝的相關性研究[J].中華風濕病學雜志，2024，28（2）：113-117.

[9]林千祺，許夏雨，邢詒喜，等.貝利尤單抗聯合嗎替麥考酚酯治療系統性紅斑狼瘡臨床研究[J].中國藥業，2023，32（2）：86-89.

[10]張智勇，劉娟云，許瑞，等.扶正解毒湯聯合甲潑尼龍治療系統性紅斑狼瘡臨床研究[J].新中醫，2021，53（13）：101-104.

[11]王麗芹，王吉波，梁宏達，等.系統性紅斑狼瘡患者血清B淋巴細胞活化因子的檢測及意義[J].山東醫藥，2011，51（31）：13-15.

[12] LOU H，LING G S，CAO X.Autoantibodies in systemic lupus erythematosus： From immunopathology to therapeutic target[J].

J Autoimmun，2022，32： 102861.

[13]陸玲娜，韓文倫.IL35+B細胞在系統性紅斑狼瘡患者外周血中表達分析[J].浙江臨床醫學，2020，22（3）：436-437，440.

[14]尚華，張德芬，何芳，等.糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯分散片對系統性紅斑狼瘡患者的療效及對免疫功能的影響[J].現代生物醫學進展，2018，18（7）：1326-1329.

[15]蔡冰冰，左東波.心肝寶膠囊聯合他克莫司及嗎替麥考酚酯治療狼瘡腎炎效果分析[J].中南醫學科學雜志，2019，47（2）：164-166.

[16]張華燕，何援軍.甲氨蝶呤聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療活動期系統性紅斑狼瘡的療效觀察及對活動度指標的影響[J].中國衛生檢驗雜志，2021，31（19）：2357-2359，2363.

[17]周海舟，關秀茹.補體系統在系統性紅斑狼瘡診療中的價值[J].中華檢驗醫學雜志，2019，42（12）：1002-1006.

[18]劉巖，黃婧，楊路路，等.不同疾病活動度系統性紅斑狼瘡患者血清補體C3、C4、ESR、IL-6及自身抗體的相關性分析[J].河北醫藥，2023，45（10）：1500-1503.

[19]劉曉玲，金宇，謝亞柳，等.可提取核抗原抗體、抗核抗體、體液免疫檢驗對系統性紅斑狼瘡患者診斷價值研究[J].臨床軍醫雜志，2023，51（7）：722-724.

[20]張彥，徐瓊，陳夢露.滋陰清熱解毒法聯合激素、甲氨蝶呤治療系統性紅斑狼瘡的療效及對患者補體和免疫功能的影響[J].中國醫師進修雜志，2020，43（6）：509-512.

[21]牛東燕，梁卓文，楊元花.小劑量甲潑尼龍聯合甲氨蝶呤和羥氯喹治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效及安全性分析[J].藥物評價研究，2018，41（4）：611-614.

（收稿日期：2024-02-02） （本文編輯：白雅茹）