達格列凈聯合參烏益腎片治療氣陰兩虛兼濕濁證慢性腎臟病的效果研究

【摘要】 目的：探討達格列凈聯合參烏益腎片治療氣陰兩虛兼濕濁證慢性腎臟病（CKD）的效果。方法：選取2023年1—6月景德鎮市第三人民醫院收治的100例氣陰兩虛兼濕濁證CKD患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組（予以達格列凈聯合參烏益腎片治療）與對照組（予以達格列凈治療），各50例。比較兩組臨床療效、中醫癥候（面色少華、神倦乏力、食少納呆、腰膝酸軟）積分、腎功能指標[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24 h UP）、估算腎小球濾過率（eGFR）]、轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）、Klotho蛋白及不良反應發生率。結果：觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療6個月后，兩組中醫癥候積分、24 h UP、BUN、Scr、IL-12、IL-6、TNF-α均低于治療前，而eGFR、Klotho蛋白均高于治療前，且觀察組中醫癥候積分、24 h UP、BUN、Scr、IL-12、IL-6、TNF-α均低于對照組，eGFR、Klotho蛋白均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：達格列凈聯合參烏益腎片治療氣陰兩虛兼濕濁證CKD具有較為理想效果，有利于改善腎功能和減輕炎癥狀態。

【關鍵詞】 達格列凈 參烏益腎片 氣陰兩虛兼濕濁證 慢性腎臟病

Study on the Effect of Dapagliflozin Combined with Shenwu Yishen Tablets in the Treatment of Chronic Kidney Disease with Qi and Yin Deficiency Combined with Dampness Turbid Syndrome/WANG Shuifa， CHENG Lu， ZHU Qingxiu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 153-158

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets in treating chronic kidney disease （CKD） with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome. Method： A total of 100 CKD patients with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome admitted to the Third People's Hospital of Jingdezhen from January 2023 to June 2023 were selected as the study objects， and they were divided into observation group （treated with Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets） and control group （treated with Dapagliflozin） according to random number table method， with 50 cases in each group. The clinical efficacy， traditional Chinese medicine syndrome （low facial color， lethargy and fatigue， low diet and lethargy） score， renal function index [serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， 24 h urinary protein quantity （24 h UP）， estimated glomerular filtration rate （eGFR）]， transforming growth faction-β （TGF-β）， connective tissue growth factor （CTGF）， Klotho protein and incidence of adverse reactions between two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， traditional Chinese medicine syndrome scores， 24 h UP， BUN， Scr， IL-12， IL-6 and TNF-α in both groups were lower than those before treatment， while eGFR and Klotho protein were higher than those before treatment， and traditional Chinese medicine syndrome scores， 24 h UP， BUN， Scr， IL-12，

IL-6 and TNF-α in observation group were lower than those in control group， eGFR and Klotho protein were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets has ideal effect in treating CKD with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome， which is conducive to improving renal function and alleviating inflammation.

[Key words] Dapagliflozin Shenwu Yishen Tablets Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome Chronic kidney disease

First-author's address： Department of Nephrology， the Third People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.035

目前臨床上對于慢性腎臟病（CKD）的發生機制尚未完全闡明，認為它的出現可能與急慢性腎小球腎炎或腎盂腎炎、高血壓、糖尿病、遺傳等因素有關。若不及時進行有效治療，可隨著病情進展致使腎小球硬化、腎間質纖維化，最終發展為終末期腎功能衰竭[1]。現階段，臨床上對于該病治療以利尿、降壓、降糖及對癥處理為主，但治標不治本，仍無法有效阻止腎功能損害進程。近年來，隨著臨床對CKD作用機制的進一步分析，發現鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）參與了CKD的發生發展[2]。針對SGLT2分析，發現其分布在腎臟近曲小管，可吸收腎小球濾過液中的葡萄糖及鈉離子，但當腎功能受損，則會對葡萄糖重吸收，進而影響CKD的發展。而達格列凈能起到拮抗SGLT2的作用，通過作用于近端小管上，抑制SGLT2活性，阻止葡萄糖和鈉離子重吸收[3]。已有研究肯定了達格列凈的治療效果。但本文認為單純采用達格列凈治療效果可能欠佳，為了增強療效，并達到標本兼治的目的，建議與參烏益腎片聯合治療，但目前對于這方面的研究報道頗少，尚不清楚二者聯合是否能有效改善腎功能，減輕腎間質纖維化及降低炎癥因子表達。故而本研究選取100例氣陰兩虛兼濕濁證CKD患者作為研究對象，旨在探討達格列凈聯合參烏益腎片的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2023年1—6月景德鎮市第三人民醫院收治的100例氣陰兩虛兼濕濁證CKD患者作為研究對象。中醫診斷標準：符合文獻[4]《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》中關于氣陰兩虛兼濕濁證的診斷標準，癥見面色少華、神倦乏力、食少納呆、面色少華，舌質淡紫，脈細澀。西醫診斷標準：符合文獻[5]中關于CKD 3、4期的診斷標準，估算的腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）。納入標準：（1）經臨床確診為CKD 3、4期；（2）年齡>18歲；（3）既往未接受過腎移植；（4）認知功能正常；（5）24 h尿蛋白定量（24 h UP）1～3 g。排除標準：（1）患有惡性腫瘤；（2）近3個月內接受過糖皮質激素類或免疫抑制劑治療；（3）繼發性腎功能不全。按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，各50例。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予以基礎治療，如予以優質低蛋白、低磷，低鹽飲食，并糾正水、電解質和酸堿平衡，控制血壓及血糖；同時指導患者口服復方α-酮酸片（生產廠家：浙江昂利康制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20233753，規格：0.63 g），劑量為6～8片/次，3次/d。

對照組予以達格列凈片（生產廠家：山東魯抗醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213815，規格：5 mg）口服，10 mg/次，1次/d，療程為6個月。

觀察組予以達格列凈聯合參烏益腎片治療。達格列用法、用量同對照組一樣。參烏益腎片（生產廠家：江蘇康緣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20100051，規格：0.4 g）口服，1.6 g/次，3次/d，療程為6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）療效評估：于治療6個月后評估，食欲不振、夜尿、腰酸等臨床癥狀消失、氣陰兩虛癥狀消失，血肌酐（Scr）較治療前下降≥20%為顯效；臨床癥狀和氣陰兩虛癥狀較治療前明顯改善，Scr較治療前下降≥10%但<20%為有效；未達到上述改善標準為無效；總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）中醫癥候積分：于治療前和治療6個月后評估，評估內容包括面色少華、神倦乏力、食少納呆、腰膝酸軟，分別按照無、輕、中、重計0、2、4、6分。（3）實驗室指標：于治療前和治療6個月后采集患者靜脈血5 mL和留取24 h尿液，血標本經3 000 r/min離心10 min后取上清液，采用貝克曼全自動生化分析儀測定Scr、尿素氮（BUN）、24 h UP；采用CKD-EPI公式計算eGFR；采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）、Klotho蛋白。（4）不良反應：記錄兩組治療期間有無惡心嘔吐、皮疹、肝功能異常、低血糖等不良反應。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組中男26例，女24例；年齡42～70歲，平均（56.76±3.70）歲；體重指數（BMI）19～26 kg/m2，平均（23.48±1.94）kg/m2；CKD分期：3期36例，4期14例。對照組中男28例，女22例；年齡43～70歲，平均（56.94±3.64）歲；BMI 20～26 kg/m2，平均（23.50±1.99）kg/m2；CKD分期：3期34例，4期16例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組中醫癥候積分比較

治療前，兩組各項中醫癥候積分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組面色少華、神倦乏力、食少納呆、腰膝酸軟評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組腎功能指標比較

治療前，兩組腎功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組24 h UP、BUN、Scr均低于治療前，eGFR均高于治療前，且觀察組24 h UP、BUN、Scr均低于對照組，eGFR高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組腎間質纖維化指標比較

治療前，兩組腎間質纖維化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組TGF-β、CTGF均低于治療前，而Klotho蛋白均高于治療前，且觀察組的TGF-β、CTGF均低于對照組，而Klotho蛋白高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-12、IL-6、TNF-α均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.7 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.122，P=0.727），見表6。

3 討論

慢性腎臟病為臨床常見疾病，隨病情進展可發展為不可逆轉的腎損害。經流行病學調查，全球約有5億人患有不同程度的CKD，而中國約有1.2億人受影響，其患病率高達10.80%[6]。針對該病分析，發現CKD早期無典型臨床表現，當病情進展至3期時，可引起大量蛋白尿，eGFR持續下降，水電解質及酸堿平衡紊亂，并引發心血管系統癥狀，如高血壓、心力衰竭等。既往臨床對于CKD治療以合理飲食，控制血壓、血糖，防治并發癥等措施為主[7]。但經實踐發現，其療效欠佳，仍缺乏特效的CKD治療藥物。達格列凈是一種降糖藥，多用于治療2型糖尿病。但隨著臨床對達格列凈藥理作用的進一步分析，發現其能抑制SGLT2表達而減少腎小球濾過膜對葡萄糖的重吸收，通過促進尿糖排泄，降低Scr水平，延緩CKD進展[8-9]；同時也能通過減少對鈉的重吸收，減輕腎小球損害，并延緩腎小球硬化進展[10]。本研究結果表明，予以達格列凈治療的對照組，其24 h UP、BUN、eGFR、Scr等腎功能指標較治療前明顯改善，提示達格列凈治療有利于改善腎功能。但通過組間比較，本文發現予以達格列凈聯合參烏益腎片治療的觀察組，其腎功能改善效果較對照組明顯。

中醫學將CKD納入“水腫”“腰痛”“虛勞”等范疇之中，并認為它的出現與脾腎功能失調、氣陰兩虛、濕濁內阻等病機有關[11-12]。當脾腎功能失調，則會使通調水道不利，導致水濕內停、濕濁內阻，并通過影響氣血運行，使瘀血、痰濁等病理產物形成。針對其病機，本文認為應從扶正祛邪、健脾益腎等入手治療。參烏益腎片是一種中成藥，其藥方中含有制何首烏可補肝腎、益精血；枸杞子和牛膝益精補肝腎；菟絲子可滋補肝腎；太子參可補氣健脾；茯苓和蒼術健脾化濕；澤瀉、車前子利水除濕；澤蘭和熟大黃活血化瘀。諸多藥物合用可起健脾補腎，活血化瘀及利濕之效[13-14]。本研究結果表明，觀察組治療后的中醫癥候積分顯著均低于對照組，且總有效率高于對照組，提示在達格列凈治療的基礎上加用參烏益腎片治療有利于增強效果。

隨CKD進展可引起腎小球硬化和腎間質纖維化，并損害腎臟結構及其功能。而腎間質纖維化為CKD發展至終末期腎病的病理過程[15-16]。當腎間質纖維化達到一定程度時，腎臟的濾過功能也會嚴重受損，導致腎功能衰竭，走向終末期腎病的結局[17]。TGF-β、CTGF、Klotho蛋白為臨床評估腎間質纖維化的常見指標。其中TGF-β具有調節細胞生長、分化、遷移及凋亡的作用，其水平升高能通過促進腎小管硬化、腎小管間質纖維化參與CKD的發生發展[18]。CTGF具有促細胞增殖和遷移的作用，正常情況下其含量較低，一旦CTGF水平持續升高，能通過使肝細胞外基質沉積和纖維細胞增殖而參與腎間質纖維化過程[19]；Klotho蛋白屬分泌型糖蛋白，在CKD患者中呈低表達，可能與腎臟功能受損，導致Klotho蛋白合成、分泌減少有關[20]；另外，CKD患者常伴有炎癥反應，IL-12、IL-6、TNF-α等炎癥因子的大量釋放也會在一定程度上抑制Klotho蛋白合成及分泌，進而導致Klotho蛋白水平下降[21]。本研究結果還表明，兩組TGF-β、CTGF、Klotho蛋白均呈異常表達情況，但經治療后得到明顯改善，尤其是觀察組，其改善效果更明顯，究其原因分析可能與參烏益腎片的加用有關。現代藥理學研究指出，制何首烏和菟絲子具有抑制腎臟纖維化及抗炎的作用；太子參能通過減輕氧化應激反應而延緩CKD進展；澤蘭能通過促進腎臟微循環和排出體內多余水平，減輕腎臟損害及負擔[22]。因此觀察組的腎功能改善明顯，炎癥因子下降幅度明顯。

綜上所述，達格列凈聯合參烏益腎片治療氣陰兩虛兼濕濁證CKD具有較為理想的效果，有利于改善腎功能和減輕炎癥狀態。

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（收稿日期：2024-01-26） （本文編輯：馬嬌）