炎癥反應與COPD伴呼吸衰竭住院患者短期再入院的關系

【摘要】 目的 分析炎癥反應與慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴呼吸衰竭住院患者短期再入院的關系。方法 納入91例COPD伴呼吸衰竭住院患者進行前瞻性隊列研究，根據患者在住院期間的并發癥發生情況分為發生組（n = 17）與未發生組（n = 74），根據患者出院后30 d內再入院情況分為再入院組（n = 18）與非再入院組（n = 73）。另納入91例單純COPD患者為對照，比較單純COPD組與COPD伴呼吸衰竭組、發生組與未發生組患者治療前炎癥指標［白細胞（WBC）、C-反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］水平，使用多因素二元Logistic回歸分析COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的危險因素，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，分析相關因素預測COPD或COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的價值。結果 治療后COPD伴呼吸衰竭患者及單純COPD患者的WBC、CRP、TNF-α水平低于治療前（P均< 0.05）。COPD伴呼吸衰竭患者治療前WBC、CRP、TNF-α水平高于單純COPD患者（P均< 0.05）。COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者治療前WBC、CRP、TNF-α水平高于伴Ⅰ型呼吸衰竭患者（P均< 0.05）。發生組患者治療前CRP、TNF-α水平高于未發生組（P均<0.05）。再入院組患者治療前CRP、TNF-α水平高于非再入院組（P均< 0.05）。多因素二元Logistic回歸分析調整混雜因素結果顯示，CRP、TNF-α與COPD患者30 d再入院無關（P > 0.05），但無論是否調整混雜因素，CRP、TNF-α均為影響COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的因素（P均< 0.05）。治療前CRP、TNF-α單獨及聯合檢測預測COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的曲線下面積均超過0.70，具有一定的預測價值。結論 CRP、TNF-α在臨床預測COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的效能較高，可根據二者水平制定治療方案以降低患者再入院風險。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病；呼吸衰竭；炎癥反應；C-反應蛋白；白細胞；腫瘤壞死因子-α；再入院

Study of the relationship between inflammatory reaction and readmission of hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with respiratory failure

ZHENG Yulin， JIN Xuewen ， CHEN Kunlun， YAN Lihua

（Department of Respiratory and Critical Care， Yuhuan People’ s Hospital and Yuhuan Branch， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Yuhuan 317600， China）

Corresponding author： JIN Xuewen， E-mail： 3577297962@qq.com

【Abstract】 Objective To analyze the relationship between inflammatory reaction and the short-term readmission of hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with respiratory failure. Methods Ninety-one hospitalized patients with COPD complicated with respiratory failure were included in this prospective cohort study. They were divided into the occurrence group （n = 17） and the non-occurrence group （n = 74） according to the occurrence of complications during hospitalization. They were also divided into the readmission group （n = 18） and the non-readmission group （n = 73） according to the 30-d readmission situation. Another 91 patients with COPD alone were assigned into the control group. The pre-treatment inflammation indicators （white blood cell （WBC）， C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）） were compared between patients with COPD alone and COPD complicated with respiratory failure and different prognosis. The risk factors of 30-d readmission of COPD complicated with respiratory failure were identified by multivariate binary Logistic regression analysis. The receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to analyze the diagnostic values of these risk factors for the short-term readmission of COPD patients complicated with respiratory failure. Results After treatment， the levels of WBC， CRP， and TNF-α in COPD patients with respiratory failure and simple COPD were significantly lower than those before treatment （all P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and TNF-α in patients with COPD complicated with respiratory failure before treatment were significantly higher than those in patients with COPD alone （all P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and TNF-α in COPD patients complicated with type Ⅱ respiratory failure before treatment were significantly higher than those in patients complicated with type Ⅰ respiratory failure （all P < 0.05）. The levels of CRP and TNF-α in the occurrence group before treatment were significantly higher than those in the non-occurrence group （both P < 0.05）. The levels of CRP and TNF-α in the readmission group before treatment were significantly higher than those in the non-readmission group （both P < 0.05）. Multivariate binary logistic regression analysis showed that there was no significant correlation between CRP and TNF-α levels and the 30-d readmission of COPD patients after adjusting for confounding factors （both P > 0.05） .

However， regardless of the adjustment for confounding factors， CRP and TNF-α levels were significant factors affecting the 30-d readmission of COPD patients with respiratory failure （both P < 0.05） . The area under the ROC curve （AUC） of CRP， TNF-α and two combined before treatment for predicting 30-d readmission of COPD patients complicated with respiratory failure all exceeded 0.70， which had certain predictive value. Conclusions CRP and TNF-α yield high efficiency in predicting the short-term readmission of COPD patients complicated with respiratory failure. Treatment plans can be formulated according to CRP and TNF-α levels to reduce the risk of readmission.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Respiratory failure； Inflammatory reaction； C-reactive protein；

White blood cell； Tumor necrosis factor-α； Readmission

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）是以可逆的持續性氣流受限為特征的呼吸系統疾病，主要表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難，嚴重者可導致呼吸衰竭，增加患者再入院、病死風險［1］。一項國外的研究顯示，呼吸衰竭患者30 d再入院率為23%，且有36%患者在出院后死亡［2］。因此，如何有效地降低COPD伴呼吸衰竭患者的再入院率并改善其預后，是目前臨床研究的重點之一。現已證實，炎癥反應在COPD進展為呼吸衰竭中發揮重要作用，且可為COPD病情評估及預后提供客觀參考，常見的炎癥指標包括白細胞（white blood cell，WBC）、

C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降鈣素原（procalcitonin， PCT）等［3］。WBC計數增加多見于化膿性感染、燒傷及組織損傷等，是一種檢測便捷、價格低廉的炎癥指標；CRP是非特異性急性時相蛋白，在炎癥刺激后由肝臟合成，反映機體的炎癥反應；TNF-α是多種炎癥細胞產生的細胞因子，具有廣泛生物學活性，與肺部疾病的發生、進展密切相關［4-5］。而PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質，在健康人群血漿內水平極低，在發生細菌感染時其水平快速升高，但該指標多用于細菌感染性疾病的病情監測，對于其他病原體的診斷效能相對較差。因此，本研究分析WBC、CRP、TNF-α水平對COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院風險的預測價值，為COPD伴呼吸衰竭再入院的預防與治療提供參考。同時為確保各炎癥因子水平不受臨床治療措施的影響，本研究中所納入指標數據均為治療前數據，以提高對COPD伴呼吸衰竭患者再入院的早期預測水平，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2019年12月至2021年12月我院開展了一項前瞻性隊列研究，對收治的COPD伴呼吸衰竭患者進行隨訪。納入標準：①COPD符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》［6］中的相關診斷標準，即以慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難為表現，肺通氣功能檢查提示存在氣流受限；②呼吸衰竭符合《內科學》第9版［7］中相關診斷標準，即Ⅰ型呼吸衰竭為動脈血氣分析提示PaO2< 60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），Ⅱ型呼吸衰竭為PaO2 <

60 mmHg且PaCO2 > 45 mmHg；③經病原體檢測提示細菌感染。排除標準：①合并間質性肺疾病、肺癌等其他肺部疾病者；②合并其他的嚴重感染性疾病者；③合并肝腎疾病或心腦血管疾病者；④合并惡性腫瘤、惡病質等患者；⑤合并結締組織病、自身免疫性疾病者；⑥合并嚴重的糖尿病、高血壓者；⑦體質量指數大于28 kg/m2或小于16 kg/m2

者；⑧生命體征不穩定，存在病死風險者；⑨病原體檢測合并病毒、支原體等其他感染者。納入符合上述標準的104例COPD伴呼吸衰竭住院患者進行研究，在研究過程中脫落13例，其中12例為家庭或個人原因主動退出，1例為意外死亡，最終納入91例患者為研究對象。另外，采用便利抽樣法抽取2019年12月至2021年12月我院收治的91例單純COPD穩定期患者為對照，排除合并嚴重感染、其他肺部疾病、惡性腫瘤、嚴重糖尿病與高血壓并發癥等。COPD伴呼吸衰竭患者的年齡為（64.43±3.27）歲；COPD病程為（5.15±0.98）年。單純COPD患者年齡為（64.62±3.41）歲；COPD病程為（5.19±1.03）年。本研究經我院醫學倫理委員會批準（批件號：201911001），全部患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

患者入院后完善相關檢查，根據患者病原體檢測結果選擇敏感抗生素進行抗感染治療，同時給予支氣管擴張劑、茶堿類藥物及糖皮質激素治療；采取經鼻高流量濕化氧療，并針對Ⅱ型呼吸衰竭患者采取無創機械通氣治療，待患者癥狀緩解，臨床穩定24 h以上予以出院。

1.3 臨床資料收集

記錄患者的年齡、性別、COPD病程、吸煙史（每天吸煙1支以上，且持續1年以上［8］）、基礎疾病（高血壓指非同日測量3次收縮壓/舒張壓 ≥ 140/90 mmHg；糖尿病指出現多飲、多尿、多食、體質量下降且隨機血糖 ≥ 11.1 mmol/L，或空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷試驗2 h血糖 ≥ 11.1 mmol/L）、發病季節（春夏季、秋冬季）、呼吸衰竭類型（Ⅰ型、Ⅱ型）、COPD評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、藥物（抗生素、支氣管擴張劑、茶堿類藥物及糖皮質激素）、治療措施（氧療、機械通氣）。

1.4 實驗室指標檢測

于患者入院當日或次日清晨以及出院前1日，采集空腹靜脈血3 mL，使用F810S型血細胞分析儀（邁克醫療電子有限公司）測定WBC計數、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）質量濃度、中性粒細胞百分比（percentage of neutrophils，NEU%）；另采集空腹靜脈血5 mL，離心分離15 min，轉速3 500 r/min，

離心半徑10 cm，取上層血清，平均分為2份（分別用于血清CRP、TNF-α水平檢測），分別放入2根黃色管內，置于-20 ℃冰箱內保存待測，采用酶聯免疫吸附法測定血清CRP、TNF-α水平，試劑盒由山東博冠生物技術有限公司提供。另于患者入院當日，對患者行肺功能測試，記錄第1秒用力呼氣流量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1%）采集患者橈動脈血或股動脈血2 mL，經肝素抗凝后，使用ST2000型血氣分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司）測定經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in artery blood，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery blood，PaCO2）。

1.5 并發癥發生情況、30 d再入院統計與分組

于患者住院期間記錄COPD伴呼吸衰竭相關并發癥情況，包括呼吸機相關肺炎、肺性腦病、腎功能損傷、肺源性心臟病；根據患者住院期間并發癥發生情況分為發生組與未發生組。全部患者出院后均通過門診、電話隨訪30 d，在隨訪期間出現COPD急性加重，指患者咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，出現呼吸衰竭、肺性腦病等嚴重并發癥，需要住院治療；記錄30 d內患者再入院情況，以再入院作為終點事件，記錄患者隨訪時間。

1.6 樣本量計算

本研究屬非注冊性臨床試驗，樣本量計算采用簡便方式：主要效應參數為定量指標炎癥反應指標的單純COPD和伴呼吸衰竭COPD的2組比較，故按定量資料成組研究設計。估算公式參考文獻［9］。以CRP為例，根據預研究實踐，2組均數差δ約為1.5～3.0，取最小值1.5，樣本標準差S為2～3，取最大值3，最小的δ/S值約為0.5（1.5/3）。據此計算得各組樣本量為85。實際每組納入91例。

1.7 統計學方法

使用SPSS 25.0處理數據。應用Shapiro-Wilk正態分布檢驗計量資料正態性，符合正態分布計量資料以表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較行χ 2檢驗；用Kaplan-Meier曲線分析患者30 d內再入院情況；采用二元Logistic回歸分析法分析炎癥因子對再入院的影響；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under curve，AUC），分析治療前CRP、TNF-α單獨及聯合預測COPD伴呼吸衰竭患者預后的價值，依據回歸分析結果構建聯合預測模型 ［10］。ROC AUC小于0.50視為無預測價值，ROC AUC 0.51～0.70視為預測價值較低，ROC AUC 0.71～0.90視為預測價值中等，ROC AUC > 0.90視為預測價值高［11］。雙側P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 COPD伴呼吸衰竭組與單純COPD組一般資料比較

COPD伴呼吸衰竭組與單純COPD組的性別、年齡、吸煙史、基礎疾病、發病季節、藥物、氧療、機械通氣情況比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），COPD伴呼吸衰竭組患者的FEV1%、SpO2、PaO2、PaCO2水平低于單純COPD組（P均<

0.05），COPD伴呼吸衰竭組CAT評分高于單純COPD組（P < 0.05）。見表1。

2.2 COPD伴呼吸衰竭組與單純COPD組治療前后炎癥指標變化

與治療前相比，治療后2組患者的WBC計數均減少，CRP、TNF-α質量濃度均降低（P均< 0.05）。COPD伴呼吸衰竭組患者治療前后WBC計數和CRP、TNF-α質量濃度均高于單純COPD組患者（P均< 0.05）。見表2。

2.3 不同類型COPD伴呼吸衰竭患者治療前炎癥指標比較

COPD伴呼吸衰竭患者中，Ⅰ型呼吸衰竭47例、Ⅱ型呼吸衰竭44例；COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者治療前WBC計數和CRP、TNF-α質量濃度高于伴Ⅰ型呼吸衰竭患者（P < 0.05）。見表3。

2.4 COPD伴呼吸衰竭患者并發癥發生情況及治療前炎癥指標比較

91例COPD伴呼吸衰竭患者住院期間發生呼吸機相關肺炎8例，肺性腦病3例，腎功能損傷5例，肺源性心臟病1例。發生組治療前CRP、TNF-α質量濃度均高于未發生組（P均< 0.05）。見表4。

2.5 單純COPD患者并發癥發生情況及治療前炎癥指標比較

91例單純COPD患者住院期間發生呼吸機相關肺炎4例，肺性腦病2例，腎損傷1例，肺心病1例。發生組治療前CRP、TNF-α質量濃度均高于未發生組（P < 0.05）。見表5。

2.6 COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院情況

91例COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院18例，再入院率為19.8%（18/91），均出現COPD急性加重，且伴有呼吸困難加重癥狀而住院。出院后隨訪30 d，并以患者再入院作為終點事件，隨訪9～30 d，中位隨訪時間為17 d。見圖1A。

2.7 單純COPD患者30 d再入院情況

91例單純COPD患者30 d再入院9例，再入院率為9.89%（9/91），均出現COPD急性加重，且伴有呼吸困難加重癥狀而住院。出院后隨訪30 d，

并以患者再入院作為終點事件，隨訪時間為19～30 d，

中位隨訪時間為24 d。見圖1B。

2.8 不同預后COPD伴呼吸衰竭患者的基線資料和實驗室指標比較

再入院組有吸煙史者、Ⅱ型呼吸衰竭者比例均高于非再入院組（P均< 0.05），見表6。再入院組治療前CRP、TNF-α質量濃度和CAT評分均高于非再入院組（P均< 0.05），FEV1%低于非再入院組（P < 0.05），見表7。

2.9 治療前CRP、TNF-α與COPD伴呼吸衰竭患者、單純COPD患者30 d再入院的關系

以COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院情況為因變量，以CRP、TNF-α質量濃度作為自變量進行多因素二元Logistic回歸分析。無論是否調整混雜因素，結果均顯示CRP、TNF-α質量濃度升高均為COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的危險因素（P均< 0.05）。

以單純COPD患者30 d再入院情況為因變量，以CRP、TNF-α作為自變量行進多因素二元Logistic回歸分析，調整混雜因素結果顯示，CRP、TNF-α質量濃度與COPD患者30 d再入院均無關（P 均> 0.05）。見表8。

2.10 治療前CRP、TNF-α對COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的預測價值

將治療前CRP、TNF-α作為檢驗變量，將患者30 d再入院情況作為狀態變量（1=再入院，0=非再入院），繪制ROC曲線（見圖2），再按照上述回歸分析模型1構建聯合預測模型（Logit P = -0.100 +0.222×CRP質量濃度+0.404×TNF-α質量濃度），結果顯示，治療前CRP、TNF-α單獨及聯合檢測預測COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的AUC均超過0.70，具有一定的預測價值。見表9。

3 討 論

呼吸衰竭是COPD病情進展引起肺通氣或換氣功能嚴重障礙，可導致低氧、CO2潴留，嚴重會損傷腦細胞、心血管，引起肺性腦病、心搏驟停等嚴重并發癥，增加患者住院治療次數，并威脅患者生命安全［12-13］。一項2020年的研究顯示，COPD合并呼吸衰竭的患者30 d再入院率為19.60%［14］。本研究中91例COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院率為19.78%，與上述研究相近。這也說明COPD伴呼吸衰竭患者再入院風險高，不僅會影響患者的身心健康、縮短患者生存時間，也給家庭、社會帶來沉重負擔。

COPD急性加重期最常見的誘因為病毒或細菌引起的氣管-支氣管感染，引起肺功能快速下降，肺泡持續破壞。既往研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值及血小板/淋巴細胞比值作為系統炎性指標，在描述COPD患者機體炎癥變化的狀態時具有簡便、高效的特點，與過敏性指標外周血嗜酸性粒細胞和血清總IgE聯合，能夠準確地反映COPD患者病情的嚴重程度，并對治療效果和預后的判斷有重要作用［15-16］。本研究結果顯示，與治療前相比，治療后COPD伴呼吸衰竭及單純COPD患者的WBC計數減少，CRP、TNF-α質量濃度降低，不同病情程度的COPD、不同呼吸衰竭類型患者治療前WBC、CRP、TNF-α水平存在差異。說明炎癥反應在COPD伴呼吸衰竭患者疾病進展、預后中發揮重要作用。WBC為有核血細胞，是一組形態、功能在不同發育與分化階段的混合細胞總稱，其中中性粒細胞既可對抗入侵機體的病原菌，也可引起炎癥反應，參與機體免疫病理損害；單核細胞可誘導淋巴細胞產生免疫反應，淋巴細胞在機體免疫應答中也發揮重要作用［17-18］。有學者指出，穩定期COPD患者外周血WBC計數多于正常體檢人群，其CRP、纖維蛋白原水平高于正常健康體檢人群，且該3項指標與COPD的急性加重有關，可以作為COPD急性加重的預測指標，當機體發生感染或感染程度加重會出現WBC計數及分類百分比改變，是評估感染嚴重程度的重要指標［19-20］。但影響WBC的因素較多，如急性中毒、失血溶血、藥物治療等，因此在預測COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院中受到限制。

CRP在正常情況下水平極低，當機體受到病原菌感染后，CRP水平會急劇升高［21-22］。CRP與白細胞密切關聯，可反映機體的全身炎癥程度，不受年齡、抗生素等影響，對炎癥反應的靈敏度、特異度高，廣泛用于COPD患者病情程度的評

估［23-24］。TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌，具有多種生物學活性，可誘導黏附分子，介導炎癥細胞在炎癥部位聚集，并激活中性粒細胞、T細胞等，增加細胞毒性，加重機體的炎癥反應，參與COPD伴呼吸衰竭的發生、進展［25-26］。此外，TNF-α也是介導肺泡巨噬細胞、上皮細胞等多種細胞凋亡的重要遞質，TNF-α還能直接促使呼吸道血管內皮細胞凋亡，引起氣道重塑，加重COPD患者氣道阻塞，進一步引起疾病進展，發展為呼吸衰竭，并影響患者肺功能，增加患者再入院風險［27-28］。因此，積極檢測血清CRP和TNF-α水平對于評估COPD患者病情，及時采取有效措施改善其預后有重要作用。

本研究顯示CRP、TNF-α僅與COPD伴呼吸衰竭患者的再入院有關，與單純COPD患者的再入院無關。進一步ROC曲線分析結果顯示，治療前CRP、TNF-α單獨及聯合檢測預測COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的AUC超過0.70，具有一定的預測價值；尤其當CRP、TNF-α的cut-off值分別取24.430 mg/L、40.335 ng/L時，可獲得最佳預測價值，這進一步說明CRP、TNF-α單獨及聯合檢測對COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院具有較好的預測價值。既往臨床主要通過檢測COPD患者呼吸力學、血氣分析指標等評估患者的病情程度，但以上指標受多種因素影響，對患者是否會發生呼吸衰竭及預后的預測價值有限［29-31］。而通過測定COPD患者CRP、TNF-α質量濃度，不僅能評估患者病情嚴重程度，還能預測COPD患者短期再入院風險，為早期制定相應的治療方案提供依據。

綜上所述，炎癥指標CRP、TNF-α對COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的預測價值較高，可根據二者水平制定治療方案降低患者再入院風險。本研究也存在一定局限，首先本研究為單中心、小樣本研究，病例來源較為單一，研究結果可能有偏倚；其次本研究的周期較短，僅觀察了COPD伴呼吸衰竭患者的短期預后，未進行長期隨訪，后續需要進行多中心、大樣本量的研究，并長期跟蹤隨訪，觀察患者遠期預后情況，進一步對本研究的結論加以驗證。

參 考 文 獻

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（責任編輯：林燕薇）