短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛的研究進展

【摘要】 短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛是一種罕見的原發(fā)性頭痛類型，發(fā)作時通常伴有同側結膜充血和（或）流淚等自主神經(jīng)癥狀，且一般呈慢性病程，大多數(shù)患者因得不到有效診治而反復求醫(yī)，給患者帶來極大的痛苦，并嚴重影響其生活質量。目前，在臨床工作中，短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛并沒有得到足夠的認識，由于罕見，國內關于短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛的相關研究較少，因此亟須提高臨床醫(yī)師對其的認識與診療水平，降低誤診率。文章就短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛的流行病學、病理生理學機制、臨床特征、診療等方面的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫(yī)師提供較為全面的參考，從而提高有效診治率，幫助患者盡早擺脫病痛，提高生活質量。同時，也呼吁國內外研究者加大對短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛的研究力度，為臨床治療提供更多理論依據(jù)。

【關鍵詞】 短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛；臨床特征；原發(fā)性頭痛；三叉神經(jīng)

Research progress of short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks

LI Xuelian1， TAN Ge2

（1.Department of Neurology， People’ s Hospital of Chongqing Hechuan， Chongqing 401520， China； 2.Department of Neurology，

the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）

Corresponding author： TAN Ge， E-mail： 273346692@qq.com

【Abstract】 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks is a rare type of primary headache， which is usually accompanied by ipsilateral conjunctival congestion and （or） lacrimation and other autonomic symptoms during episodes， and generally presents a chronic course. Most patients repeatedly seek medical attention due to ineffective diagnosis and treatment， causing great suffering and severely affecting their quality of life. Currently， in clinical practice， short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks has not been sufficiently recognized. Due to its rarity， there is a lack of related research in China， hence there is an urgent need to improve clinicians’awareness and diagnostic and treatment level to reduce the rate of misdiagnosis. This article reviews the research progress in the epidemiology， pathophysiological mechanisms， clinical characteristics， diagnosis and treatment of short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks， aiming to provide a more comprehensive reference for clinicians， thereby improving the effective diagnosis and treatment rate， helping patients to get rid of pain as soon as possible， and improving the quality of life. At the same time， it also calls for researchers at home and abroad to increase their research efforts on short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks to provide more theoretical basis for clinical treatment.

【Key words】 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks； Clinical characteristics； Primary headache；

Trigeminal nerve

短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛（short-lasting unil-ateral neuralgiform headache attacks，SUNHA）是一種罕見的原發(fā)性頭痛類型，主要表現(xiàn)為以眼眶或顳部為主的短暫性單側發(fā)作性神經(jīng)痛樣頭痛，伴有一個或多個同側自主神經(jīng)癥狀或體征。在第3版國際頭痛疾病分類（International Classification of Headache Disorders，3rd edition，ICHD-3）中［1］，

SUNHA被歸屬于原發(fā)性頭痛的第3類，即三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛（trigeminal autonomic cephalalgias，TACs）。SUNHA分為短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作伴結膜充血和流淚（short-lasting unilateral neuralgiform

headache attacks with conjunctival injection and tearing，SUNCT）及短暫性單側神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作伴頭面部自主神經(jīng)癥狀（short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms，SUNA）2種亞型。SUNHA的發(fā)作頻率高、癥狀嚴重，此外，部分患者對治療不敏感，易發(fā)展為難治性頭痛，這些狀況不僅限制了患者的日常活動，還可能引發(fā)其心理問題。鑒于國內SUNHA相關研究的匱乏限制了臨床醫(yī)師的診療能力，本文旨在綜述SUNHA的研究進展，以期為臨床醫(yī)師提供更為豐富的診療參考，從而及早做出正確診斷、制定合適的治療方案，提升患者的治療效果和生活質量。同時，也期望能夠引起更多研究者對SUNHA的關注，共同推動SUNHA的診療進展。

1 流行病學

國內外關于SUNHA的流行病學調查較少，其患病情況在不同地域有明顯差異。澳大利亞的一項研究表明，SUNHA的年患病率約為6.6/100 000［2］；

來自挪威的流行病學研究顯示，其年患病率為109/100 000［3］。SUNHA最常見于中年人，發(fā)病年齡通常在40～50歲，也可見于兒童、青少年和老年人群，患者以男性為主，男女比例為1.5∶1，SUNA的男女比例為1∶1.7 ［2， 4-5］。但也有研究顯示SUNCT和SUNA在女性中更常見［6］，我國一項基于頭痛中心的研究也顯示SUNHA常見于女性［7］。從以往的研究來看，SUNCT的發(fā)病率明顯高于SUNA，且通常呈散發(fā)性，家族性SUNCT報道甚少［5， 8］。

SUNCT的發(fā)病可能受季節(jié)的影響，其最常在春季和秋季發(fā)作，且多在白天發(fā)作，夜間發(fā)作者較為少見［9］。由于各研究樣本量相對較小，還需要更多大樣本的研究進一步明確SUNHA的人口學特征和規(guī)律。

2 病理生理學機制

作為原發(fā)性頭痛的一種類型，SUNHA的發(fā)病機制和病理生理學特點尚未完全清楚。目前大部分學者認為SUNHA主要與下丘腦、三叉神經(jīng)自主神經(jīng)反射和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活有關。相關功能和結構影像學研究顯示了SUNCT患者下丘腦后部代謝活躍和灌注增加［10-12］，證實該病患者的下丘腦被激活，下丘腦后部和深部腦刺激治療SUNCT的有效性也進一步支持了這一觀點［13］。下丘腦后部激活引起三叉神經(jīng)頸復合體和三叉神經(jīng)自主神經(jīng)反射的去抑制或激活，從而引發(fā)同側疼痛和自主神經(jīng)癥狀。三叉神經(jīng)自主神經(jīng)反射由三叉神經(jīng)頸復合體與上泌涎核連接組成，上泌涎核發(fā)出副交感節(jié)前神經(jīng)纖維，跟隨面神經(jīng)及其分支，即巖大神經(jīng)，在蝶腭神經(jīng)節(jié)換元后引發(fā)SUNHA相關的自主神經(jīng)癥狀。研究顯示，連接下丘腦后部和三叉神經(jīng)脊束核尾側亞核的三叉神經(jīng)-下丘腦束形成的感覺信息會從三叉神經(jīng)頸復合體傳遞到下丘腦后部［14］。下丘腦在解剖學上連接疼痛調節(jié)系統(tǒng)和上泌涎核，因此可以調節(jié)疼痛和自主伴隨癥狀［15-16］。目前，鈉通道阻滯劑是治療SUNCT和SUNA最有效的一類藥物［17］，這也提示了SUNHA的發(fā)病機制可能與離子通道異常有關。由于SUNHA較罕見，關于其發(fā)病機制和病理生理學的研究和臨床證據(jù)相對缺乏，因此關于SUNHA的一些具有挑戰(zhàn)性的問題仍有待今后更多的研究給出答案。

3 臨床特征

SUNHA的發(fā)作特征是沿三叉神經(jīng)分布的突發(fā)短暫的嚴重單側疼痛，通常伴有同側結膜充血和（或）流淚等自主神經(jīng)癥狀。其疼痛性質最常被描述為針刺樣痛、電擊樣痛、銳痛、放射樣痛或牽扯樣痛，在1次發(fā)作中可能出現(xiàn)1種或多種性質的疼痛［2， 4， 6-7］。

3.1 疼痛部位及程度

SUNHA最常位于三叉神經(jīng)第一支（眼支）分布區(qū)域（眶部、眶后、眶上或顳部），有一些患者的疼痛也可能開始于另一個區(qū)域，并放射到眼支區(qū)。除此之外，三叉神經(jīng)第二支也是較常見的疼痛區(qū)域。大多數(shù)患者為固定單側疼痛，但有10%～15%的患者出現(xiàn)交替的單側發(fā)作。SUNHA的疼痛程度通常較重，SUNCT的疼痛程度比SUNA更重，大多數(shù)患者將其描述為他們所經(jīng)歷過的最痛苦的疼痛［2， 4， 6-7］。與叢集性頭痛患者不同，大部分SUNHA患者（70%）在發(fā)作期間常保持靜止、避免走動［6］。

3.2 發(fā)作頻率與持續(xù)時間

ICHD-3中SUNHA的診斷標準為每日至少有1次發(fā)作，大多數(shù)患者的發(fā)作次數(shù)超過1次，發(fā)作頻率多為1～100次/日［6-7］，有的患者發(fā)作頻率可達每小時30次以上［6］。SUNHA發(fā)作模式主要有以下幾種：①單一刺痛，平均持續(xù)時間58 s，是40%患者最常見的模式；②連續(xù)重復刺痛，每次刺痛持續(xù)時間相同，一組刺痛快速連續(xù)發(fā)生可達

20 min；③鋸齒樣發(fā)作，在2次發(fā)作之間疼痛不會恢復到基線水平，平均持續(xù)時間1 160 s；④平臺樣發(fā)作，疼痛在2～3 s內達到高峰，平均持續(xù)時間為300 s［4， 17］。

3.3 自主神經(jīng)癥狀

伴有一個或多個自主神經(jīng)癥狀是診斷SUNHA的必備條件。SUNCT患者同時伴有結膜充血和流淚；而SUNA患者可以無結膜充血和流淚，或只有2項中的一項。以往認為SUNHA患者的結膜充血和流淚幾乎同時存在，但實際上絕大多數(shù)SUNA患者沒有結膜充血或流淚，此外，在SUNCT患者中，除結膜充血及流淚外，流涕（48.7%）、鼻塞（32.9%）、眼瞼水腫（31.6%）和上瞼下垂（29.7%）也較為常見［18］。而另一項研究顯示SUNCT患者最常見的其他自主神經(jīng)癥狀分別是鼻塞或流涕（67%）、上瞼下垂（51%）、眼瞼水腫（41%）；SUNA患者主要伴有流淚（48%）和上瞼下垂（38%）［19］。國內的研究顯示，93.5%的SUNA患者出現(xiàn)流淚，僅6.5%伴有結膜充血，且只有SUNCT患者出現(xiàn)了前額和面部出汗以及上瞼下垂，流涕在SUNCT（37.8%）和SUNA（38.7%）患者中均較為常見［7］。但亦有研究顯示，與SUNA患者相比，上瞼下垂和流涕在SUNCT患者中更常見［4， 6］。一般來說，三叉神經(jīng)眼支區(qū)域的疼痛常伴有嚴重的結膜充血和流淚，而分布于三叉神經(jīng)第二、三支的疼痛則多伴有鼻塞和流涕。

3.4 誘發(fā)因素

大部分SUNHA患者同時具有自發(fā)和誘發(fā)2種發(fā)作類型，小部分患者可能只出現(xiàn)其中一種發(fā)作類型［4， 6， 19］。國外研究顯示，SUNCT最常見的誘因包括皮膚觸摸（60%）、咀嚼或進食（54%）、風（37%）和刷牙（35%）也是誘發(fā)SUNA的最常見誘因［19］。國內的研究顯示，SUNCT最常見的誘因是冷風刺激（47.8%）、刷牙（30.4%）和洗臉（30.4%）［7］；SUNA最常見的誘因是風刺激（54.5%）、洗臉 （54.5%）和輕微觸摸（54.5%）。還有一些少見的誘因如明亮的光線、噪音、洗澡、梳頭、刮胡子、說話、咳嗽、運動等也已被報道［4， 6-7， 19］。

3.5 偏頭痛樣伴隨癥狀

Cohen等［4］報道40%的SUNHA患者有偏頭痛個人史。Weng等［19］的研究顯示部分SUNHA患者發(fā)作時伴有偏頭痛樣癥狀，27%的SUNCT患者和29%的SUNA患者伴有惡心；61%的SUNCT患者和58%的SUNA患者伴有畏光或畏聲，或2種癥狀均有。Lambru等［6］的研究顯示45.7%的SUNCT患者和33.3%的SUNA患者在發(fā)作期間至少伴有一種偏頭痛癥狀，包括15.7%的SUNCT患者和15.9%的SUNA患者出現(xiàn)惡心，1.4%的SUNCT患者出現(xiàn)嘔吐，27.1%的SUNCT患者和19.1%的SUNA患者伴有疼痛同側畏光，2例SUNA患者在發(fā)作期間出現(xiàn)了偏頭痛先兆癥狀。SUNHA常與偏頭痛共存［7］，它們之間是否有其他關聯(lián)值得在未來的研究中深入探討。

4 診 斷

SUNCT于1978年被首次報道［20］，TACs這個術語在2004年ICHD-2中首次正式出現(xiàn)，當時僅涵蓋了SUNCT，而SUNA則在附錄中。直到2018年，在ICHD-3中，SUNCT和SUNA均被包含在主體版本中［1］。SUNHA發(fā)作的診斷標準見表1［1］。然而，在臨床實際診療過程中，SUNCT和SUNA的診斷并不像羅列條目這樣簡單清晰。關于SUNCT和SUNA是否為同一臨床實體的不同表型仍是一個存在爭議的問題［21-23］。繼ICHD-3后，有學者認為SUNCT和SUNA之間缺乏實質性的臨床差異，并提出合并SUNCT和SUNA的診斷條目［6， 22］。但也有學者認為保持目前這種分類診斷仍是合理的［17， 23］。

診斷SUNHA時除需與TACs中的叢集性頭痛、陣發(fā)性偏側頭痛鑒別外，最主要的鑒別診斷是三叉神經(jīng)痛。以往認為SUNHA被觸發(fā)后通常不存在不應期，且主要影響三叉神經(jīng)第一分支；而三叉神經(jīng)痛在每次發(fā)作后均存在不應期，且通常累及三叉神經(jīng)第二、三分支，后者往往缺乏自主神經(jīng)激活，無明顯相關伴隨癥狀。現(xiàn)有研究表明在某些情況下SUNHA也可能存在不應期，這種可變性使得兩者的鑒別更為困難［21-23］。且部分SUNCT、SUNA和三叉神經(jīng)痛的疼痛部位會有重疊，有的患者可能同時符合SUNHA和三叉神經(jīng)痛的診斷標準［23］，這就需要綜合評估患者的頭痛發(fā)作特征、伴隨癥狀、治療反應等情況以正確診斷、避免誤診。

近年來越來越多的繼發(fā)性SUNCT或SUNA被報道［17， 22-23］，常見的原因包括占位性病變、創(chuàng)傷、血管疾病、感染性疾病等。因此，必須對所有疑似SUNCT或SUNA的患者進行影像學等相關檢查以排除繼發(fā)性原因。

5 治 療

由于SUNHA的罕見性，關于其治療的有效性尚缺乏大樣本量的隨機對照臨床研究。SUNHA大多數(shù)呈慢性病程，部分患者對藥物治療反應差，反復高頻發(fā)作后容易進展為難治性頭痛，因此SUNHA的治療仍面臨著極大挑戰(zhàn)。由于發(fā)作時間短，急性期采用藥物治療往往難以達到終止頭痛發(fā)作的目的，因此，其治療主要為過渡性和預防性治療［23］。

5.1 過渡性治療

過渡性治療也稱為短期預防性治療或橋接治療，由于預防性治療藥物需要一定的時間以及藥物劑量才能有效發(fā)揮作用，對于高頻發(fā)作患者，在開始使用預防性藥物或增加劑量時可使用過渡性治療暫時緩解頭痛癥狀以減輕患者痛苦。

在過渡性治療方面，較多研究表明靜脈輸注利多卡因可獲得較好效果［19， 23-28］，有效率可高達94%。一些專家甚至建議將利多卡因輸注反應作為SUNHA的診斷試驗。Williams等［2］發(fā)現(xiàn)皮下注射與靜脈輸注利多卡因同樣有效。短期使用皮質類固醇如甲潑尼龍也可用于SUNCT和SUNA的過渡性治療［23， 25］。盡管對局部神經(jīng)阻滯的療效尚無定論［18］，但有學者認為對于藥物不耐受的患者可選擇該方法治療。

5.2 預防性治療

現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明拉莫三嗪是預防SUNHA的一線藥物［2， 18-19， 23， 28-29］。拉莫三嗪對62%的SUNCT患者和31%的SUNA患者有良好的效果；托吡酯對48%的SUNCT患者有良好的效果，但對SUNA效果不明顯［19］。SUNA患者使用加巴噴丁（39%）的效果優(yōu)于使用拉莫三嗪（31%）。SUNCT患者使用加巴噴丁也能同樣獲益（38%），SUNA對加巴噴丁的反應可能優(yōu)于SUNCT［29］。此外，卡馬西平對20%的SUNA患者和36%的SUNCT患者有效，奧卡西平也被證實對59%的SUNHA患者有效［30］。目前有少量關于肉毒桿菌毒素治療SUNCT有效的報道［31-32］。較新的抗降鈣素基因相關肽單克隆抗體治療難治性SUNCT也已有個案報道［33-34］。由于SUNHA有神經(jīng)性疼痛的特征，抗癲癇藥物也經(jīng)常被用于其預防性治療。根據(jù)上述現(xiàn)有的研究，預防性治療SUNCT的首選藥物是拉莫三嗪［23， 35-36］，而SUNA可能對加巴噴丁反應更好［19， 29］，但目前仍缺乏大樣本量的隨機安慰劑雙盲臨床藥物試驗。因此，關于SUNHA預防性治療藥物療效的評估仍有待進一步研究。

5.3 其他治療

對于藥物難治性SUNHA，可采用更具侵入性的技術，如三叉神經(jīng)微血管減壓、下丘腦后區(qū)深部腦刺激、枕神經(jīng)刺激、蝶腭神經(jīng)節(jié)或局部神經(jīng)阻滯，還可采用伽馬刀、經(jīng)皮球囊壓迫等治療方法［17-18， 23-24， 37-38］。

6 小 結

SUNHA是一種罕見且嚴重的頭痛發(fā)作類型，容易被誤診。研究表明，19.7% SUNHA患者在納入隊列研究之前被誤診為叢集性頭痛，11.8%被誤診為三叉神經(jīng)痛，65.8%被誤診為神經(jīng)血管頭痛或未知類型的頭痛，使其無法得到及時有效的治療［7］。在臨床工作中，SUNHA與三叉神經(jīng)痛的鑒別診斷最具挑戰(zhàn)性，目前有學者提出兩者可能為同一疾病譜系的不同表型［21-23， 39-40］，但作為罕見的疾病，仍缺乏大型隊列研究證實這一觀點。SUNHA的發(fā)作頻率高、癥狀嚴重，且大多數(shù)呈慢性病程，因此該病患者往往遭受著極大的痛苦。與其他類型的原發(fā)性頭痛類似， SUNHA主要依靠病史進行診斷，缺乏特異性的輔助檢查，部分患者由于明顯的自主神經(jīng)癥狀往往就診于眼科或耳鼻咽喉科，因此正確認識SUNHA的臨床特征尤為重要。在臨床工作中，醫(yī)師需提高對SUNHA的認識水平，從而降低誤診率，提高有效診治率，以達到減輕患者痛苦的效果。

參 考 文 獻

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（責任編輯：洪悅民）