胞磷膽堿鈉注射劑三種劑型有關物質比較

【摘要】目的：測定胞磷膽堿鈉注射劑三種劑型的有關物質，對有關物質結果進行統計分析，比較劑型優劣。方法：采用現行法定標準測定24家企業400批胞磷膽堿鈉注射液、8家企業49批注射用胞磷膽堿鈉及7家企業30批胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液的有關物質，并對胞磷膽堿鈉注射液、注射用胞磷膽堿鈉和胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液的5’-胞苷酸和其他雜質總量（各雜質總量）進行對比分析。結果：三種劑型之間的有關物質測定結果有顯著性差異，注射用胞磷膽堿鈉優于胞磷膽堿鈉注射液，胞磷膽堿鈉注射液優于胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液。結論：建議相關生產企業根據劑型特點，提高工藝水平，降低有關物質含量，以提高產品質量。本研究為醫療機構臨床用藥提供參考。

【關鍵詞】胞磷膽堿鈉；注射劑；有關物質

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2024.05.010

Comparison of Related Substances in Three Dosage Forms of Citicoline Sodium Injection

AI Juntao1， ZHOU Wei1， YANG Dingyong2， HE Xiaoyan1*

（1.Hunan DrugAudit and Inspection Center， Changsha 410001， China； 2.Hunan Drug Evaluation andAdverse Reaction Monitoring Center， Changsha 410013， China）

Abstract： Objective： to determine the related substances in three dosage forms of citicoline sodium injection， to analyze the results of related substances， and to compare the advantages and disadvantages of dosage forms. Methods： the related substances of 400 batches of citicoline sodium injection in 24 enterprises， 49 batches of citicoline sodium for injection in 8 enterprises and 30 batches of citicoline sodium and sodium chloride injection in 7 enterprises were determined by current legal standards. The total amount of 5 ’- cytidine acid and other impurities （total amount of each impurity） in citicoline sodium injection， citicoline sodium for injection and citicoline sodium chloride injection were compared and analyzed. Results： There were significant differences in the determination results of related substances among the three dosage forms. Citicoline sodium for injection was superior to citicoline sodium injection， and citicoline sodium injection was superior to citicoline sodium chloride injection. Conclusion： according to the characteristics of dosage forms， it is suggested to improve the technology level and reduce the content of related substances. Improve product quality. This study provides a reference for clinical medication in medical institutions.

Keywords： citicoline sodium； injection type； related substances

0引言

胞磷膽堿鈉（Citicoline Sodium），化學名為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，別名胞二磷膽堿等，主要用于急性顱腦外傷和腦手術后意識障礙的治療，其能夠通過改善腦血液循環、緩解纖容功能亢進等機制改善凝血功能，穩定出血灶。在腦外傷、腦卒中、血管性癡呆、急性腦炎、肝性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病和面神經炎、突發性耳聾、妊娠劇吐、低齡弱視等疾病的治療中顯示出肯定療效。胞磷膽堿注射劑有注射用胞磷膽堿鈉、胞磷膽堿鈉注射液、胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液及胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液四種劑型。這些制劑中的有關物質可能導致臨床使用安全風險。本文采用HPLC法對不同廠家的注射用胞磷膽堿鈉、胞磷膽堿鈉注射液、胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液三種劑型的有關物質進行比較，為臨床用藥提供參考。

1儀器與試藥

1.1儀器

METTER電子分析天平；Agilent1260高效液相色譜儀，XtimateTM C18（25 cm×4.6 mm，5μm）VWD檢測器。

1.2試劑

水為超純水；甲醇、乙腈均為色譜純，其他均為分析純。

1.3樣品

注射用胞磷膽堿鈉（8家企業，規格：①0.5 g，12批；②0.25 g，37批）。

胞磷膽堿鈉注射液（24家企業，規格：①12 mL∶0.2 g，2批；②2 mL∶0.25 g，398批）。

胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液（1家企業，規格：50 mL∶胞磷膽堿鈉0.5 g與氯化鈉0.45 g，4批；1家企業，規格：100 mL∶胞磷膽堿鈉0.25 g與氯化鈉0.9 g，3批；5家企業，規格：100 mL∶胞磷膽堿鈉0.5 g與氯化鈉0.9 g，23批）。

1.4對照品

胞苷對照品（Sigma公司，批號：101056876），胞嘧啶對照品（Sigma公司，批號：101186902），尿苷對照品（Sigma公司，批號：1001329434），胞磷膽堿鈉對照品（中檢院，批號：140675-201904，99.6%）。

2方法

按現行標準《中華人民共和國藥典》2020年版二部，對胞磷膽堿鈉注射劑三個劑型的有關物質進行檢查，根據結果比較劑型優劣。

2.1色譜條件

色譜柱：XtimateTM C18（25 cm×4.6 mm，5μm）；檢測波長：276 nm，柱溫：25℃，流速：1.0 mL/min，進樣量：20μL；流動相：磷酸鹽緩沖液[0.1 mol/L的磷酸二氫鉀溶液和四丁基銨溶液（取0.01 mol/L四丁基氫氧化銨溶液用磷酸調節pH值至4.5）等量混合]-甲醇（95∶5）。

2.2溶液的配制

供試品溶液的配制：精密取樣，用水制成1 mL中含胞磷膽堿鈉2.5 mg的溶液。

對照溶液的配制：精密量取1 mL，置于200 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液的配制：精密稱取5’-胞苷酸對照品15.02 mg，置于20 mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，然后精密量取1 mL，置于100 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

3有關物質結果

3.1注射用胞磷膽堿鈉

49批注射用胞磷膽堿鈉按現行標準檢驗，5’-胞苷酸的結果分布在0.004%～0.06%范圍內（限度≤0.3%），其他各雜質總量的結果分布在0.008%～0.32%范圍內（限度≤0.7%），均符合規定。有關物質結果分布見圖1。

3.1.15’-胞苷酸

在8家生產企業中5’-胞苷酸的均值最高的是0.046%，均值最低是0.013%。離散程度見圖2。

3.1.2其他各雜質總量

在8家生產企業中，其他各雜質總量的均值最高是0.133%，均值最低是0.009%。離散程度見圖3。

3.2胞磷膽堿鈉注射液

在400批胞磷膽堿鈉注射液中，399批抽樣按《中華人民共和國藥典》2020年版二部要求進行檢驗，5’-胞苷酸結果分布在0.003%～0.14%范圍內（限度≤0.3%），其他各雜質總量的結果分布在0.08%～0.49%范圍內（限度≤0.7%），均符合規定；其余1批樣品的5’-胞苷酸為0.04%，各雜質總量為0.99%，不符合規定，該批樣品為濟南某企業生產。有關物質結果分布見圖4。

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3.2.15’-胞苷酸

在24家生產企業中，5’-胞苷酸均值最高的是0.039%，均值最低的是0.013%。離散程度見圖5。

3.2.2其他各雜質總量在24家生產企業中，其他各雜質總量均值最高的是

0.446%，均值最低的是0.112%。離散程度見圖6。

3.3胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液

30批胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液按現行標準檢驗，5’-胞苷酸的結果分布在0.006%～0.19%范圍內（限度≤0.3%），其他各雜質總量的結果分布在0.28%～0.54%范圍內（限度≤0.7%），均符合規定。有關物質結果分布見圖7。

3.3.15’-胞苷酸

在7家生產企業中，5’-胞苷酸均值最高的是0.088%，均值最低的是0.007%。離散程度見圖8。

3.3.2其他各雜質總量

在7家生產企業中，其他各雜質總量均值最高的是0.457%，均值最低的是0.366%。離散程度見圖9。

3.4三種劑型之間的有關物質結果比較

將胞磷膽堿鈉注射液、注射用胞磷膽堿鈉與胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液這三種劑型的5’-胞苷酸與其他雜質總量分別進行比較，結果如下。

3.4.15’-胞苷酸

胞磷膽堿鈉注射液、注射用胞磷膽堿鈉和胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液的5’-胞苷酸均值分別為0.025%、0.021%和0.049%，三者的離散程度分別為0.023%～0.026%、0.017%～ 0.025%和0.034%～0.063%，結果見圖10。

方差分析結果表明，F=30.094，P=0.000<0.05，有統計學意義，可以認為不同劑型之間的5’-胞苷酸的測定結果有顯著性差異，結果見表1。兩項分析結果表明，對5’-胞苷酸而言，注射用胞磷膽堿鈉優于胞磷膽堿鈉注射液，胞磷膽堿鈉注射液優于胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液。

3.4.2其他雜質總量（各雜質總量）

胞磷膽堿鈉注射液、注射用胞磷膽堿鈉和胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液其他雜質總量的均值分別為0.227%、0.090%和0.408%，三者的離散程度分別為0.216%～0.238%、0.069%～ 0.111%和0.381%～0.456%，結果見圖11。

方差分析結果表明，F=823b264507b6239c50fcd49a179ddf29f6b22eb45bdb117409daf60233d2e28fd4.883，P=0.000<0.05，有統計學意義，可以認為不同劑型之間胞苷酸的測定結果有顯著性差異，結果見表2。兩項分析結果表明，就其他雜質總量（各雜質總量）而言，注射用胞磷膽堿鈉優于胞磷膽堿鈉注射液，胞磷膽堿鈉注射液優于胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液。

4.討論

對胞磷膽堿鈉注射液、注射用胞磷膽堿鈉和胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液的5’-胞苷酸和其他雜質總量進行對比分析，結果表明：不同劑型之間的有關物質測定結果有顯著性差異，注射用胞磷膽堿鈉優于胞磷膽堿鈉注射液，胞磷膽堿鈉注射液優于胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液。從有關物質離散程度分布圖也可以看出，企業間離散程度大小不一。這說明某些企業的工藝有待改進和提升。

從原料到成品的生產過程中，有關物質等雜質產生的環節無處不在，很多有潛在危害性的雜質可能超出了現有質量標準規定的檢測范圍，它們帶來的危害可能危及用藥患者的身體健康。要提高樣品質量，減少雜質等不穩定因素的產生，僅靠對成品質量標準的控制是遠遠不夠的，只有通過對每一步生產環節進行嚴格的控制，并結合嚴格的質量控制才能真正提升藥品質量。依據本研究結果，建議各生產企業對該品種有關物質的來源進行考察，根據劑型特點，提高工藝水平，降低有關物質含量，在保證產品質量的前提下，進一步提高產品的安全性。

【參考文獻】

[1]李婕，甄橙.陳新謙與《陳新謙新編藥物學》[J].中國衛生人才，2023（11）：54-57.

[2]陳謙.胞磷膽堿在臨床治療中的應用[J].天津藥學，2012，24（5）：60-63.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2020年版二部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2020.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M].北京：人民衛生出版社，2010.

[5]龔靜雯.胞磷膽堿鈉注射液致不良反應的報告分析[J].當代臨床醫刊，2019，32（1）：88，73.

[6]何曉艷，李瑞蓮，潘震宇，等.胞磷膽堿鈉注射液中有關物質研究[J].中國藥師，2014，17（1）：49-53.

[7]王蓉蓉，李瑞蓮，潘震宇，等.胞磷膽堿鈉注射劑對小鼠異常毒性的影響[J].中國現代醫學雜志，2014，24（24）：26-30.

【作者簡介】

艾俊濤，男，1987年出生，主管藥師，碩士，研究方向為藥品、醫療器械風險評價。

通信作者：何曉艷，女，1978年出生，副主任藥師，碩士，研究方向為藥品、醫療器械風險評價，810494306@qq.com。

（編輯：侯睿琪）