超高效液相色譜-串聯質譜法測定血清和尿液中有機磷酸酯及其代謝物

摘要 建立了一種通過少量人血清（1.0 mL）或尿液（1.5 mL）樣本，同步分析血清和尿液中19種有機磷酸酯（OPEs）及其二酯代謝物（di-OPEs）的方法。采用乙腈進行液-液提取， ENVI-18 固相萃取柱凈化，通過超高效液相色譜-串聯質譜聯用儀（UPLC-MS/MS）對目標化合物進行測定。采用Shim-pack GIST C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm， 2 μm）和Shim-pack GIST-HP（G）C18 保護柱分離目標物，質譜采用電噴霧離子源（ESI），以多反應監測模式（MRM）的正/負離子模式進行檢測。本方法可在15 min 內實現所有目標化合物的基線分離，目標化合物在2～100 ng/mL 濃度范圍內均具有良好的線性關系，血清基質和尿液基質的方法檢出限分別為0.001～0.178 ng/mL 和0.001～0.119 ng/mL，加標回收率為30.5%～126.8%，相對標準偏差（RSDs）為1%～23%。應用本方法對11 個受試者配對的血清和尿液樣本進行檢測。在所有測試樣品中， OPEs 的內標回收率為61%～114%， di-OPEs 的內標回收率為43%～103%。OPEs 及di-OPEs 在血清和尿液樣本中表現出較高的檢出率，血清樣本中的OPEs 和di-OPEs 總濃度為1.580～3.843 ng/mL，尿液樣本中的總濃度為5.149～17.537 ng/mL。研究結果表明，本方法能夠有效檢測生物樣本中的OPEs 及di-OPEs，同時也揭示了OPEs 類化合物在人體內普遍存在的情況及其潛在的暴露風險。

關鍵詞 超高效液相色譜-串聯質譜；有機磷酸酯；代謝產物；血清；尿液

近年來，隨著多溴聯苯醚（PBDEs）等溴系阻燃劑被逐步淘汰或限制使用，有機磷酸酯（OPEs）作為其替代品廣泛應用于家具、建筑隔熱材料、紡織品、電子設備和液壓油等家庭和工業產品中[1-3]。OPEs 通常以物理方式添加到材料中，不僅能有效降低聚合物的可燃性，還作為增塑劑在部分產品中使用[4]。作為添加劑型阻燃劑， OPEs 容易在長期使用和處理過程中釋放到環境中[5-6]，并且已經在水[6-7]、空氣[8-9]、室內灰塵[10-11]和沉積物[7]等多種環境介質中廣泛檢出，特別是在住宅、辦公室、車輛和日托中心等室內環境中發現了較高濃度的OPEs[10，12]，室內灰塵中ΣOPEs 濃度甚至可高達1610 μg/g[13]。毒理學研究已證實，某些OPEs 具有神經毒性、發育毒性、生殖毒性、致癌性和內分泌干擾作用[4，14-15]。環境中的OPEs可能通過灰塵攝入、吸入和皮膚接觸等途徑危害人體健康，人們對其暴露水平和潛在健康影響的關注日益增加。

近年來，一些國家和地區已積極開展了人體OPEs 暴露水平的研究，其中常見的人體基質樣品包括血清和尿液等[16-20]。血液作為體內許多內源性和外源性化學物質的儲存庫，是開展生物監測的理想樣本[21-22]。研究表明， OPEs 在人血清中具有較高的積累潛力[16，18，20]。Gao 等[16]分析了華北渤海灣地區人群血清樣本，Σ8OPE 的中位濃度為243 ng/g 脂質重（lw），其中，磷酸三（2-氯乙基）酯（TCEP）中位濃度高達214 ng/g lw。OPEs 在體內易代謝為對應的二磷酸酯（即di-OPEs），并通過尿液排出。磷酸二苯酯（DPHP）是美國紐約人群尿液中最主要的OPEs 代謝物，在所有尿液樣本中均被檢出，其幾何平均濃度為1.060 ng/mL[23]。澳大利亞0～5 歲兒童尿液中DPHP 的平均濃度高達25 ng/mL[19]。盡管以往的研究已經識別出血清和尿液中OPEs 的存在并評估了其替在的健康風險，但對于如何有效、全面地評估人體內OPEs 及其代謝物的暴露水平，特別是在樣本量極其有限的情況下，仍然缺乏有效的研究方法[24-26]，因此，迫切需要開發一種適用于少量血清和尿液樣本，簡單、全面、快速地檢測血清和尿液樣本中OPEs 及di-OPEs 的方法，以期更全面地評估人體OPEs 暴露水平，篩選人類暴露于OPEs 的生物標志物。

本研究針對人血清和尿液兩種主要的人體生物基質樣品，采用液-液提取和固相萃取方法，同步提取和凈化血清和尿液中的19 種OPEs 及其代謝物di-OPEs，采用超高效液相色譜-三重四極桿質譜聯用技術（UPLC-MS/MS）進行檢測，并通過對22 例人血清及尿液樣本中OPEs 及di-OPEs 的檢測進行了方法驗證。本研究為準確測定人體生物基質中的OPEs 及di-OPEs 提供了新的分析方法，為全面評估人體OPEs暴露水平和健康風險提供了技術支持。

1 實驗部分

1.1 儀器、試劑與材料

LCMS-8050 型超高效液相色譜-三重四極桿質譜聯用儀（日本島津公司），配有SPD-M30A 光電二極管陣列檢測器和RF-20AXS 熒光分光檢測器；Multifuge X1R 型高速冷凍離心機（美國Thermo FisherScientific 公司）；N-EVAP 型氮吹儀（美國Organomation 公司）；12 位真空固相萃取裝置（美國Supelco 公司）；Milli-Q 超純水系統（美國Millipore 公司）。

乙腈（色譜純，美國Macklin 公司）；二氯甲烷（色譜純，美國J.T.Baker 公司）；甲醇（色譜純，美國Thermo Fisher Scientific 公司）；醋酸銨（純度gt;97%，美國Thermo Fisher Scientific 公司）。ENVI-18 固相萃取小柱（500 mg， 6 mL）和固相萃取小柱連接管（聚四氟乙烯）購于美國Supelco 公司。實驗用水為超純水（18.2 MΩ?cm）。

目標化合物和內標的信息見電子版文后支持信息表S1。19 種分析物標準品及8 種氘代同位素標準品均為液體標準品。11 種OPEs 標準品TEP、TEHP、TCEP、TBEP、TCIPP、TPHP、TMTP、EHDPP、TDCIPP、TPrP 和TBP（純度gt;98%）購于加拿大Wellington Labortories 公司；di-OPEs 標準品BCIPP、DEHP、DPHP、BCEP、DnBP、BBOEP 和DoCP（純度gt;99.5%）購于挪威Chiron 公司；DEP（純度100%）購于美國Accustandard 公司；內標d15-TEP 和d15-TDCIPP（純度gt;98%）購于加拿大Wellington Labortories公司；d10-DPHP（純度gt;99.5%）購于挪威Chiron 公司；進樣標準品d12-TCEP、d27-TBP 和d21-TPrP（純度gt;98%）購于加拿大Wellington Labortories 公司；d12-BCIPP（純度90%）和d18-DnBP（純度gt;98%）購于加拿大Toronto Research Chemicals 公司。

1.2 標準溶液配制

用甲醇稀釋各目標分析物的標準品，配制濃度為4 μg/mL 的11 種OPEs 和8 種di-OPEs 的混合標準儲備液。經過梯度稀釋，分別制成濃度梯度為0.1、0.5、1、2、5、10、20、50 和100 ng/mL 的OPEs 和di-OPEs 系列混合標準工作溶液。各加入10 ng 內標混合溶液，最終得到內標濃度均為20 ng/mL 的不同梯度的混合標準工作溶液。

1.3 樣本采集

研究用血清和尿液樣本均來自北京醫院內分泌科， 11 名受試者提供了配對的血清和尿液樣本，受試者年齡在28～62 歲之間，所有參與者均簽署了知情同意書。本研究得到了中國科學院生態環境研究中心倫理委員會的批準（AEWC-RCEES-2022051）。所有樣本均儲存于?80 ℃，直至進行OPEs和di-OPEs分析。

1.4 樣品提取和凈化方法

血清樣本處理 將樣品在室溫下解凍1 h，準確量取1.0 mL 血清樣品至15 mL 離心管中，加入10 μL濃度為1 ng/μL 的OPEs 及di-OPEs 的內標混合溶液（d15-TEP、d15-TDCIPP 和d10-DPHP），渦旋混勻后室溫陳化2 h。采用10 mL 乙腈充分振蕩提取，在20 ℃以4000 r/min 離心10 min，取上清液，置于另一干凈離心管中；采用相同的步驟，分別用2 mL 乙腈重復提取兩次，合并上清液。將提取液氮吹濃縮至約1 mL，用超純水稀釋至約35 mL。ENVI-18 固相萃取小柱依次使用5 mL 乙腈和5 mL 超純水進行活化。將樣品以1 滴/秒的速度加載到預活化的ENVI-18 柱上凈化。上樣后，用10 mL 超純水清洗小柱，待清洗液流干后，用真空泵對固相萃取柱抽負壓約15 min，采用6 mL二氯甲烷-乙腈（1∶3， V/V）的混合有機溶劑洗脫并收集。將洗脫液氮吹濃縮近干，隨后用甲醇復溶，轉移至1.5 mL 微量離心管中，氮吹至約0.5 mL，冷凍12 h。在20 ℃以14000 r/min離心10 min，收集上清液，氮吹濃縮至200 μL，然后加入10 ng混合進樣內標溶液（d12-TCEP、d27-TBP、d21-TPrP、d12-BCIPP和d18-DnBP），進行UPLC-MS/MS分析。

尿液樣本處理 準確量取1.5 mL解凍后的尿液，分別加入10 μL OPEs 和di-OPEs 的內標混合溶液，渦旋混勻后，室溫陳化2 h。以超純水將樣品稀釋至約45 mL，采用ENVI-18 固相萃取柱凈化，固相萃取及后續濃縮過程與血清樣本相同。

1.5 UPLC-MS/MS分析

1.5.1 色譜條件

采用Shim-pack GIST C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm， 2 μm）和保護柱Shim-pack GIST-HP（G）C18（10 mm×1.5 mm， 2 μm）分離目標物；柱溫為40 ℃；流動相A 為10 mmol/L 醋酸銨溶液，流動相B 為乙腈；總流速為0.30 mL/min；進樣體積為5 μL；壓力限值為80.0 MPa；載氣為氮氣。

OPEs 梯度洗脫程序：0～1 min， 20% B；1～2 min， 20%～50% B；2～9 min， 50%～90% B；9～11 min，90%～100% B；11～13 min， 00% B；13～13.01 min， 100%～20% B；13.01～15 min， 20% B。di-OPEs梯度洗脫程序：0～1 min， 20% B；1～2 min， 20%～40% B；2～8.5 min， 40%～90% B；8.5～11 min， 90% B；11～14 min，90%～20% B。

1.5.2 質譜條件

采用電噴霧離子源（ESI），離子源加熱塊溫度為400 ℃，多反應監測模式（MRM）正/負離子檢測。OPEs 在正離子模式（ESI+）下進行質譜檢測， di-OPEs 在負離子模式（ESI?）下進行質譜檢測。選擇適當的定性和定量離子對OPEs 和di-OPEs 進行定量分析。所有目標分析物和同位素標準品的主要質譜參數見表1。其它質譜參數優化結果如下：霧化氣流量：3 L/min；加熱氣流量：10 L/min；色譜-質譜接口溫度：300 ℃；脫溶劑溫度：526 ℃；脫溶劑（DL）管溫度：250 ℃；干燥氣流量：10 L/min；碰撞氣壓：270 kPa。

1.6 質量控制與質量保證

為避免干擾，所有玻璃容器均在105 ℃烘箱中烘干，在450 ℃馬弗爐中高溫烘烤，并于每次使用前依次使用有機溶劑甲醇、丙酮和二氯甲烷進行預清洗。每批樣本（n=11）設置一個程序空白，以檢查背景污染。儀器檢出限（LOD）根據3 倍信噪比（S/N）所對應的濃度確定，根據LOD 及前處理濃縮倍數計算方法檢出限（MDL）。空白校正方式如下：若空白水平小于樣品水平的10%，則不進行校正；若空白水平為樣品水平的10%～35%，則從樣品水平中減去空白水平；若空白水平高于樣品水平的35%，則報告為未檢出（ND）。

2 結果與討論

2.1 分析條件考察

2.1.1 分析儀器選擇

氣相色譜-質譜（GC-MS）聯用和液相色譜-質譜（LC-MS）聯用是兩種常用的關鍵技術。在早期的研究中，常以GC-MS 為分析儀器，該方法需要相對較多的血液樣本（3～6 mL），并具有較高的檢出限（LOD）、定量限（LOQ）和MDL；而LC-MS 則在小樣本量、低濃度分析中更具優勢[25]。UPLC-MS/MS 能夠快速高效地檢測復雜基質樣品中的OPEs 類化合物，并且靈敏度高[27]。為了進行人體基質中OPEs 及di-OPEs 的痕量分析，本研究采用UPLC-MS/MS 方法。

2.1.2 色譜-質譜條件優化

本研究采用的HPLC column Shim-pack GIST C18 色譜柱具有較高的靈敏度與分離度。考察了甲醇/水和乙腈/水兩種流動相體系的分離效率，結果表明，與甲醇相比，乙腈能夠在分析過程中維持更低的柱壓，同時改善分析物的峰形。與純水相比，當流動相A 為10 mmol/L 醋酸銨溶液時，能夠增強化合物的峰值信號，減少拖尾峰和不對稱峰的出現。本研究選擇10 mmol/L 醋酸銨水溶液-乙腈體系進行分離。

采用ESI-MS/MS 技術優化了OPEs 和di-OPEs 的質譜檢測參數。OPEs 在ESI 源的正離子模式下具有更高的信號強度，而大部分di-OPEs 適宜在負離子模式下進行分析[28]。在本研究中，除了BCIPP 及d12-BCIPP 之外，所有的di-OPEs 均在ESI? 模式下進行檢測。首先，將200 ng/mL 的各目標化合物直接注入ESI 源，根據質譜數據確定每個目標化合物的母離子、子離子、定性離子對、定量離子對及其碰撞能量等質譜參數。然后在MRM 模式下，根據化合物的響應情況對離子源參數進行優化。由于OPEs 和di-OPEs 在質譜檢測中有較多的重復離子，為減少干擾，采用兩次進樣、分別檢測的方法提高分析的精密度，降低檢出限。在最佳LC 和MS 檢測條件下， 100 ng/mL 的混合標準溶液中OPEs 及di-OPEs 的總離子流色譜圖如圖1 所示，各目標化合物之間子離子不存在明顯干擾。

2.2 方法學考察

2.2.1 標準曲線、線性范圍與檢出限

采用內標法進行定量分析，按照優化后的色譜-質譜條件檢測濃度梯度為0.1、0.5、1、2、5、10、20、50 和100 ng/mL 的系列混合標準工作溶液，內標濃度為20 ng/mL。采用Lab Solutions 工作站（日本島津公司）進行數據分析，以分析物與內標物的質量濃度比為橫坐標（x）、峰面積比為縱坐標（y）進行線性回歸。如表2 所示， 19 種目標分析物在2～100 ng/mL 的濃度范圍內線性響應良好，線性相關系數（R2）大于0.994，根據3 倍信噪比（S/N）所對應的濃度確定儀器檢出限（LOD），并根據各基質前處理濃縮倍數計算方法檢出限（MDL）， 19 種目標分析物的LODs 為0.002～0.889 ng/mL；血清基質MDL為0.001～0.178 ng/mL；尿液基質MDL為0.001～0.119 ng/mL。與文獻[20，29-34]報道的方法相比，本方法前處理過程簡單、靈敏度較高、檢出限較低，并且儀器分析時間短，可用于分析實際血清和尿液樣品中的19 種OPEs 和di-OPEs（電子版文后支持信息表S2 和S3）。

2.2.2 方法的回收率和精密度

分別選擇混合血清和尿液樣品作為基質，進行基質加標回收實驗，以評估方法的回收率和精密度。取1.0 和1.5 mL 的血清基質和尿液基質樣品，分別配制成0.2 和1.0 ng/mL 的基質加標樣品，每個濃度水平制備3 個平行樣品，并保留一個未加標基質樣品，用于扣除加標試樣的背景本底值。經前述前處理步驟后，采用優化后的UPLC-MS/MS條件進行測定，計算各目標分析物的平均回收率及相對標準偏差（RSD）。基質加標回收實驗結果見表3， OPEs 及di-OPEs 的加標回收率在30.5%～126.8%范圍內， RSD為1%～23%。本研究通過內標法對目標化合物在樣品前處理過程中的損失進行修正，其中， d15-TEP 作為TEP、TPRP、TBP、TEHP 和TBEP 的內標， d15-TDCIPP 作為TCIPP、TCEP、TDCIPP、TPHP、TMTP 和EHDPP 的內標， d10-DPHP 作為di-OPEs 的內標。

2.3 實際樣品分析

采用本方法檢測11 份血清和11 份尿液樣本中OPEs 及di-OPEs 的水平。空白樣品中檢出的目標分析物濃度均低于實際樣品濃度的10%，故不進行校正。OPEs 和di-OPEs 的內標在血清樣品中的回收率為61%～114%和68%～103%，尿液樣品中的回收率分別為61%～105%和43%～99%（各內標回收率詳見電子版文后支持信息表S4）。采用方法檢出限的一半（MDL/2）替代ND 進行統計分析。血清和尿液中OPEs 和di-OPEs 的總濃度范圍分別為1.580～3.843 ng/mL 和5.149～17.537 ng/mL。在所有血清樣本中均檢測到TEP、TBP、TEHP、TBEP、TCIPP、TPHP、TMTP 和EHDPP，其中， TCIPP 為主要OPE，中位濃度為0.548 ng/mL。參與者較高的TCIPP 暴露可能是由于其所處的環境中存在高水平的TCIPP，研究表明， TCIPP 是北京室內空氣、住宅和宿舍灰塵中的主要化合物[35-36]。血清中2 種di-OPEs 的檢出率較高，分別為DEHP（91%）和DPHP（82%）。在尿液樣本中， 7 種OPEs（TEP、TPRP、TBP、TEHP、TBEP、TCIPP 和TPHP）和5 種di-OPEs（DEHP、DoCP、BBOEP、DPHP 和DEP）在所有樣品中被檢出。TBP 為參與者尿液中最主要的OPEs，中位濃度為0.506 ng/mL，可能是食品中TBP 的含量較高所致[37]。接觸TBP 可能會對DNA 和脂質造成氧化損傷，進而誘發多種疾病[38]，因此應關注TBP 暴露的潛在健康風險。di-OPEs 檢測中， BCEP 和BBOEP 在尿液中含量較高，中位濃度分別為6.404 和2.136 ng/mL。樣本中OPEs 和di-OPEs 的檢出頻率、平均值和中位值詳見表4。

3 結論

建立了一種UPLC-MS/MS 結合液-液提取、固相萃取的方法用于同步分析血清和尿液樣本中19 種OPEs 及di-OPEs。本方法具有操作簡便、目標化合物可以實現同時提取和預處理、所需樣本量少、靈敏度高和檢出限低等等優勢。對22 份人血清和尿液樣進行分析，準確測定了樣品中OPEs 及di-OPEs 的含量。結果表明，將本方法用于生物樣品中OPEs 和di-OPEs 的痕量分析具有可行性，為全面評估人體OPEs 的內暴露水平提供了重要工具，對探索OPEs 暴露潛在的健康風險具有重要意義。

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