子癇前期患者血清miR-20b、miR-4443水平及與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

［摘"要］目的"檢測(cè)子癇前期（PE）患者血清微小RNA-20b（miR-20b）、微小RNA-4443（miR-4443）的水平，并探討二者對(duì)PE患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法"選取2021年2月至2023年1月在本院接受治療的212名PE患者為研究組，根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為重度PE組（n=106）和輕度PE組（n=106）；另選取同期106例孕檢健康的孕婦作為對(duì)照組。根據(jù)重度PE組患者的妊娠結(jié)局分為妊娠結(jié)局良好組和妊娠結(jié)局不良組。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法（qRT-PCR）檢測(cè)所有受試者血清中miR-20b和miR-4443的表達(dá)水平；使用多因素Logistic回歸分析患者妊娠結(jié)局的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估m(xù)iR-20b、miR-4443對(duì)重度PE孕婦妊娠不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果"對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組血清miR-20b、miR-4443水平逐漸升高（F值分別為486.199和354.434，P＜0.001），胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)的發(fā)生率在各組之間差異顯著（χ2值為10.498和15.163，P＜0.001）。重度PE組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為48.11%，顯著高于輕度PE組及對(duì)照組（χ2=50.956，P＜0.001）。妊娠結(jié)局不良組miR-20b水平及miR-4443水平均顯著高于妊娠結(jié)局良好組（t=5.750，5.853，P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析表明，miR-20b（OR=3.564，95%CI：1.546～8.214）、miR-4443（OR=2.365，95%CI：1.472～3.800）、收縮壓（OR=2.869，95%CI：1.373～5.995）、尿蛋白（OR=3.837，95%CI：1.910～7.709）、甘油三酯（TG）（OR=4.236，95%CI：2.027～8.851）是患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，miR-20b、miR-4443聯(lián)合預(yù)測(cè)重度PE妊娠結(jié)局的曲線下面積（AUC）為0.945（95%CI：0.901～0.989），顯著高于miR-20b及miR-4443單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z值分別為2.412和2.055，P＜0.05）。結(jié)論"重度PE患者血清miR-20b、miR-4443呈高表達(dá)，與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，二者聯(lián)合使用可作為重度PE患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

［關(guān)鍵詞］子癇前期；微小RNA-20b；微小RNA-4443；妊娠結(jié)局；預(yù)測(cè)

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.08

［中圖分類號(hào)］R714""""［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）10-0043-07

Serum levels of miR-20b and miR-4443 of patients with severe preeclampsia and

their relationships with adverse pregnancy outcomes

LIU Zhiming1，LI Suhang2，QI Guijie1，JIANG Tiancong1

（1.Tangshan Municipal Maternal and Child Health Hospital，Tangshan Key Laboratory of

Birth Defect Screening and Diagnosis，Hebei Tangshan 063000，China;2.The Second Hospital

of Hebei Medical University，Hebei Shijiazhuang 050000，China）

［Abstract］ Objective To detect serum levels of microRNA-20b （miR-20b） and microRNA-4443 （miR-4443） of patients with severe preeclampsia，and to explore their predictive values for pregnancy outcomes of the patients. Methods A total of 106 patients with severe preeclampsia who were treated in our hospital from February 2021 to January 2023 were selected as severe preeclampsia group，and 106 patients with mild preeclampsia were selected as mild preeclampsia group，other 106 healthy pregnant women who received regular prenatal examination in the same period were as the control group.Quantitative real-time PCR （qRT-PCR） method was applied to detect expression levels of miR-20b and miR-4443 in serum.According to pregnancy outcome，the patients with preeclampsia were divided into good pregnancy outcome group （n=55） and poor pregnancy outcome group （n=51）.Multivariate Logistic regression was applied to analyze influencing factors of pregnancy outcomes of the patients with severe preeclampsia.Receiver operating characteristic （ROC） curve was applied to evaluate values of miR-20b and miR-4443 in predicting adverse pregnancy outcomes of the patients with severe preeclampsia. Results The serum levels of miR-20b and miR-4443 of the pregnant women in the control group，mild preeclampsia group and severe preeclampsia group gradually increased （F=486.199 and 354.434 respectively，both Plt;0.001）.There were significant differences in incidences of fetal intrauterine distress and preterm delivery （χ2=10.498 and 15.163 respectively，both Plt;0.001）.The total incidence of adverse pregnancy outcomes in the severe preeclampsia group was 48.11%，which was significantly higher than those in the mild preeclampsia group and the control group （χ2=50.956，Plt;0.001）.The serum levels of miR-20b and miR-4443 of the pregnant women in the poor pregnancy outcome group were significantly higher than those in the good pregnancy outcome group （t=5.750 and 5.853 respectively，both Plt;0.001）.Multivariate Logistic regression analysis showed that miR-20b （OR=3.564，95% CI：1.546-8.214），miR-4443 （OR=2.365，95% CI：1.472-3.800），systolic blood pressure （OR=2.869，95% CI：1.373-5.995），urinary protein （OR=3.837，95%CI：1.910-7.709） and triglycerides （TG） （OR=4.236，95%CI：2.027-8.851） were all risk factors for adverse pregnancy outcomes of the patients with severe preeclampsia （all Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that area under the curve （AUC） of combination detection of serum miR-20b and miR-4443 levels for predicting pregnancy outcome of the patients with severe preeclampsia was 0.945 （95% CI：0.901-0.989），which was significantly higher than those predicted by single detection of miR-20b （Z=2.412，Plt;0.05） and miR-4443 alone （Z=2.055，Plt;0.05）. Conclusion The miR-20b and miR-4443 of the patients with severe preeclampsia are highly expressed in serum，which is related to risk of adverse pregnancy outcomes.The combination detection of serum miR-20b and miR-4443 levels can be considered as a predictive index for adverse pregnancy outcomes of the patients with severe preeclampsia.

［Key words］ severe preeclampsia;micro RNA-20b;micro RNA-4443;pregnancy outcome;prediction

子癇前期（preeclampsia，PE）是孕婦及胎兒死亡的主要原因，影響了全球5%～8%的孕婦，對(duì)孕婦和胎兒造成嚴(yán)重的生命威脅［1-3］。當(dāng)發(fā)生重度PE時(shí)，胎兒會(huì)受到不同程度的損傷，因此，需要有效的生物標(biāo)志物和治療策略，改善患者妊娠結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)微小RNA（microRNA，miRNAs）在重度PE患者中顯著增加［4］，且對(duì)PE患者妊娠結(jié)局的評(píng)估具有重要作用［5］。微小RNA-20b（microRNA-20b，miR-20b）與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移有關(guān)，可通過靶向髓系白血病-1抑制胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移促進(jìn)PE的發(fā)生［6］。微小RNA-4443（microRNA-4443，miR-4443）在人類疾病中異常表達(dá)［7］。Chen等［8］研究發(fā)現(xiàn)，miR-4443可通過靶向基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP2）抑制滋養(yǎng)層的侵襲和遷移，miR-4443水平上調(diào)可能進(jìn)一步影響肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子（heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor，HB-EGF）或表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)，并對(duì)PE的發(fā)生產(chǎn)生影響。miR-20b、miR-4443均可通過靶向MMP2在PE中起作用。本研究將血清miR-20b、miR-4443作為聯(lián)合觀察指標(biāo)，探討PE患者血清miR-20b、miR-4443水平及臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年2月至2023年1月在本院接受治療的212名PE患者為研究組，根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為重度PE組（n=106）和輕度PE組（n=106）；另選取同期106例孕檢健康的孕婦作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PE相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；②單胎妊娠；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除PE外，合并妊娠糖尿病等其它妊娠期并發(fā)癥；②孕前有高血壓史；③有早產(chǎn)、自然流產(chǎn)等不良妊娠史；④合并自身免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2023-N01115），所有研究對(duì)象均知情同意且自愿參與研究。

1.2方法

1.2.1血液樣本采集

采集重度PE組、輕度PE組患者入組次日（對(duì)照組為孕婦產(chǎn)檢當(dāng)日）空腹靜脈血5mL，靜置30min，4℃離心機(jī)中3 000r/min離心10min，分離出血清，-80℃條件下保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2檢測(cè)血清中miR-20b和miR-4443的表達(dá)水平

采用Trizol試劑盒由愛必信（上海）生物科技有限公司提供，提取各組樣品中總RNA，并使用Takara反轉(zhuǎn)錄試劑盒由博愛派克生物科技提供，反轉(zhuǎn)錄成cDNA。以cDNA為模板，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）檢測(cè)樣本中miR-20b、miR-4443的表達(dá)水平（PCR反應(yīng)體系：2×Taq PCR master mix 7.5μL、cDNA模板2μL、正、反向引物各1μL、ddH2O補(bǔ)齊至20μL），反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性10min，1個(gè)循環(huán)；擴(kuò)增38個(gè)循環(huán)：95℃變性15s，60℃退火、延伸30s。miR-20b、miR-4443引物及U6內(nèi)參引物由貝塞爾特（北京）生物技術(shù)有限公司提供，引物序列見表1。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。使用2-ΔΔCt方法計(jì)算miR-182-5p、miR-372-3p的相對(duì)表達(dá)水平。

1.2.3不良妊娠結(jié)局定義及分組

若出現(xiàn)胎兒早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、死亡、窒息，產(chǎn)婦出現(xiàn)羊水過少、產(chǎn)后出血等，則判定為不良妊娠結(jié)局。根據(jù)隨訪記錄（妊娠結(jié)局情況），將重度PE患者分為妊娠結(jié)局不良組（n=51例）和妊娠結(jié)局良好組（n=55例）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS 25.0用于分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）［n（%）］表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析PE患者不良妊娠結(jié)局的影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)miR-20b、miR-4443對(duì)PE患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組孕婦一般資料比較

三組孕婦年齡、分娩孕周、分娩前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕次、產(chǎn)次比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組孕婦收縮壓、舒張壓、尿蛋白、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平逐漸升高（F值介于125.751～506.474，P＜0.001），而高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）逐漸降低（F值為34.868，P＜0.001）。見表2。

2.2三組孕婦血清miR-20b、miR-4443水平比較

對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組孕婦血清miR-20b、miR-4443水平逐漸增加（F值分別為486.199和354.434，P＜0.001）。見表3。

2.3三組孕婦不良妊娠結(jié)局比較

對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組孕婦不良妊娠結(jié)局中的低體重兒、羊水過少、胎兒死亡、新生兒窒息、產(chǎn)后出血間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)間比較差異顯著（χ2值為10.498和15.163，P＜0.01）。重度PE組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為48.11%，顯著高于輕度PE組及對(duì)照組（χ2=50.956，P＜0.001）。見表4。

2.4影響重度PE患者妊娠結(jié)局的單因素分析

妊娠結(jié)局不良組和妊娠結(jié)局良好組兩組患者年齡、分娩孕周、孕次、產(chǎn)次比較差異不顯著（P＞0.05）；妊娠結(jié)局不良組患者收縮壓、舒張壓、尿蛋白、TC、TG、LDL-C、miR-20b水平及miR-4443水平均顯著高于妊娠結(jié)局良好組（t值介于2.374～5.750，P＜0.05），分娩前BMI、HDL-C低于妊娠結(jié)局良好組（t值為2.243和5.278，P＜0.05）。見表5。

2.5影響重度PE患者妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

以重度PE患者的妊娠結(jié)局作為因變量（妊娠結(jié)局良好=0，妊娠結(jié)局不良=1），將表5有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：miR-20b、miR-4443、分娩前BMI、收縮壓、舒張壓、尿蛋白、TC、TG、HDL-C及LDL-C作為自變量，自變量均為連續(xù)變量，帶入實(shí)測(cè)值。經(jīng)多因素Logistic回歸分析表明，miR-20b（OR=3.564，95%CI：1.546～8.214）、miR-4443（OR=2.365，95%CI：1.472～3.800）、收縮壓（OR=2.869，95%CI：1.373～5.995）、尿蛋白（OR=3.837，95%CI：1.910～7.709）、TG（OR=4.236，95%CI：2.027～8.851）是患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見表6。

2.6 miR-20b、miR-4443對(duì)重度PE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

將重度PE患者的血清miR-20b、miR-4443水平做檢驗(yàn)變量，妊娠結(jié)局情況作為因變量（0=良好，1=不良），繪制ROC曲線圖，結(jié)果顯示miR-20b、miR-4443聯(lián)合預(yù)測(cè)重度PE妊娠結(jié)局的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.945（95%CI：0.901～0.989），顯著高于miR-20b單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z=2.412，P=0.016）及miR-4443單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z=2.055，P=0.040）。見表7和圖1。

3討論

PE與胎盤灌注不足有關(guān)，主要因滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡所致［10-11］。重度PE患者病情更嚴(yán)重，可能引發(fā)胎兒早產(chǎn)、低體重兒、胎兒死亡、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局［12-13］，沈敦雋等［14］研究表明重度PE患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率達(dá)到53.84%，嚴(yán)重影響母嬰的健康。因此，探討與PE患者妊娠結(jié)局有關(guān)的指標(biāo)，對(duì)早期干預(yù)、預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有重要作用。

3.1 PE患者血清miR-20b和miR-4443水平表達(dá)情況

研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)層侵襲不足與PE的發(fā)展有關(guān)［15-16］。Cao等研究［17］發(fā)現(xiàn)miR-20a-5p與妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。Zhang等［6］研究表明，miR-20b在PE患者的胎盤組織中高表達(dá)，可通過靶向髓系白血病-1抑制胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)PE的發(fā)生。Wang等［18］的研究表明miR-20b在PE胎盤中表達(dá)明顯上調(diào)，提示miR-20b可能參與PE的病理過程。本研究中，對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組孕婦血清miR-20b水平逐漸增加，表明miR-20b高表達(dá)可能與重度PE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在一定程度上可反應(yīng)疾病程度。miR-4443在PE中可能具有致病作用，Chen等［9］研究發(fā)現(xiàn)，miR-4443在重度PE患者胎盤組織中表達(dá)上調(diào)。本研究中，對(duì)照組、輕度PE組、重度PE組孕婦血清miR-4443水平逐漸增加，提示miR-4443高水平與患者疾病程度有關(guān)，參與PE的進(jìn)展，與既往研究［9］中在胎盤組織中表達(dá)趨勢(shì)一致。

3.2 PE患者血清miR-20b和miR-4443水平與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

本研究顯示不同PE嚴(yán)重程度患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與沈敦雋等［14］研究的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率相近。近一步分析發(fā)現(xiàn)，妊娠結(jié)局不良組PE患者的收縮壓、舒張壓、尿蛋白、TC、TG、LDL-C水平均顯著高于妊娠結(jié)局良好組，分娩前BMI、HDL-C低于妊娠結(jié)局良好組，表明血脂異常增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生［19-20］。妊娠結(jié)局不良組PE患者的miR-20b及miR-4443水平均顯著高于妊娠結(jié)局良好組，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，miR-20b、miR-4443、收縮壓、尿蛋白、TG是重度PE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了miR-20b、miR-4443與PE患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)。且本研究發(fā)現(xiàn)miR-20b、miR-4443聯(lián)合預(yù)測(cè)重度PE患者不良妊娠結(jié)局的AUC高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC，且特異性更高，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)重度PE患者妊娠結(jié)局的效能提高。臨床可根據(jù)兩指標(biāo)水平情況，快速對(duì)患者做出判斷，及時(shí)治療，改善預(yù)后。當(dāng)血清miR-20b相對(duì)表達(dá)水平高于3.502，同時(shí)miR-4443相對(duì)表達(dá)水平高于3.170時(shí)，結(jié)合患者其他相關(guān)指標(biāo)，可對(duì)病情快速做出判斷，及時(shí)采取措施，有較好的臨床參考價(jià)值。

綜上所述，重度PE患者血清miR-20b、miR-4443水平均顯著升高，且二者對(duì)患者妊娠結(jié)局具有一定的評(píng)估價(jià)值。但本研究樣本量較少，可能會(huì)存在統(tǒng)計(jì)偏差，后續(xù)將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：李春芳］

［中文編輯：牛"惠；英文編輯：楊周岐］