妊娠期高血壓疾病患者血清sFlt-1、ESM-1及AGEs表達水平及臨床意義

［摘"要］目的"探討妊娠期高血壓疾病（HDP）患者血清可溶性血管內皮生長因子受體-1（sFlt-1）、內皮細胞特異分子-1（ESM-1）及晚期糖基化終末產物（AGEs）的表達及臨床意義。方法"選取2020年1月至2022年12月上海兒童醫學中心海南醫院收治的192例HDP患者（HDP組）和50例健康孕婦（對照組），檢測血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平。HDP患者包括妊娠期高血壓（GH）43例，慢性高血壓合并妊娠（CHDP）26例，子癇前期（PE）92例，慢性高血壓并發子癇前期（PSOCH）31例。根據妊娠結局情況分為不良妊娠結局（68例）和妊娠結局良好（124例）。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平對HDP患者妊娠結局的預測價值。結果"HDP組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平均明顯高于對照組（t=25.713、11.125、18.260，P＜0.001）。PSOCH組和PE組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平均明顯高于GH組和CHDP組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。不良妊娠結局組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平均明顯高于妊娠結局良好組（t=30.915、14.813、19.628，P＜0.001）。ROC曲線分析顯示，sFlt-1、ESM-1及AGEs預測HDP患者不良妊娠結局的曲線下面積（AUC）分別為0.866、0.801、0.857，sFlt-1、ESM-1及AGEs聯合的AUC=0.951。結論"血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平在HDP患者明顯升高，與HDP嚴重程度有關，sFlt-1、ESM-1及AGEs聯合可用于評估HDP患者不良妊娠結局發生。

［關鍵詞］妊娠期高血壓；可溶性血管內皮生長因子受體-1；內皮細胞特異分子-1；晚期糖基化終末產物

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.09

［中圖分類號］R173""""［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）10-0050-05

Expression levels and clinical significance of serum sFlt-1，ESM-1 and

AGEs in patients with hypertensive disorders of pregnancy

LI Yongjuan，XING Weizhen，XING Muhuan，ZHANG Yunyun

（Department of Obstetrics and Gynecology，Hainan Hospital，Shanghai Children，s Medical Center，

School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Hainan Sanya 572000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the expression and clinical significance of serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1），endothelial cell specific molecule-1 （ESM-1） and advanced glycation end products （AGEs） in patients with hypertensive disorders of pregnancy （HDP）. Methods 192 patients with hypertensive disorders of pregnancy （HDP group） and 50 healthy pregnant women （control group） who were treated at Hainan Hospital，Shanghai Children，s Medical Center，from January 2020 to December 2022，were selected to detect the serum levels of sFlt-1，ESM-1，and AGEs.HDP patients included 43 cases of gestational hypertension （GH），26 cases of chronic hypertension complicated with pregnancy （CHDP），92 cases of preeclampsia （PE） and 31 cases of preeclampsia superimposed on chronic hypertension （PSOCH）.According to the pregnancy outcomes，the patients were divided into adverse pregnancy outcomes （68 cases） and good pregnancy outcomes （124 cases）.Receiver operating characteristic （ROC） curves were drawn to analyze the predictive value of serum sFlt-1，ESM-1 and AGEs levels for pregnancy outcomes in HDP patients. Results The levels of serum sFlt-1，ESM-1 and AGEs in HDP group were significantly higher than those in the control group （t=25.713，11.125 and 18.260，respectively，P＜0.001）.The levels of serum sFlt-1，ESM-1 and AGEs in the PSOCH and PE groups were significantly higher than those in the GH and CHDP groups，with statistically significant differences （P＜0.001）.The levels of serum sFlt-1，ESM-1 and AGEs in the adverse pregnancy outcome group were significantly higher than those in the good pregnancy outcome group （t=30.915，14.813，19.628，respectively，P＜0.001）.ROC curve analysis showed that the area under the curve （AUC） for predicting adverse pregnancy outcomes in HDP patients was 0.866 for sFlt-1，0.801 for ESM-1，and 0.857 for AGEs，with a combined AUC of 0.951 for sFlt-1，ESM-1，and AGEs. Conclusion The levels of serum sFlt-1，ESM-1，and AGEs are significantly increased in HDP patients and are related to the severity of HDP.The combination of sFlt-1，ESM-1，and AGEs can be used to evaluate the occurrence of adverse pregnancy outcomes in HDP patients.

［Key words］ hypertensive disorder of pregnancy;soluble fms-like tyrosine kinase-1;endothelial cell specific molecule-1;advanced glycosylation end product

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是一種常見的妊娠期并發癥，可造成孕婦發生不良妊娠結局或死亡，給家庭和社會帶來沉重負擔［1］。臨床早期評估HDP患者嚴重性，并采取有效的干預方法，對該病防治具有重要臨床意義。可溶性血管內皮生長因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）是一種血管性因子，可使內皮細胞功能紊亂，并致使血管收縮，參與了HDP的發生發展［2］。內皮細胞特異分子-1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1）是一種反映內皮細胞功能的細胞因子，參與機體缺氧及炎癥反應，在高血壓內皮功能紊亂中起著關鍵作用［3］。晚期糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）是一種具有多種配體的免疫球蛋白超家族成員，可誘導氧化應激和炎癥級聯反應，進而對HDP產生影響［4］。然而，關于sFlt-1、ESM-1及AGEs在HDP中的臨床應用價值尚未清楚。本研究通過分析HDP患者和正常孕婦血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平差異，進而探討sFlt-1、ESM-1及AGEs對HDP患者不良妊娠結局的預測價值，以期為HDP的診療提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2020年1月至2022年12月上海兒童醫學中心海南醫院收治HDP患者192例，年齡為23～41歲，孕周為34～41周。納入標準：①符合人民衛生出版社《婦產科學（第9版）》的HDP標準；②孕婦年齡＞18歲；③單胎妊娠；④孕檢資料完整。排除標準：①既往有反復流產史；②合并其他嚴重的婦科疾病或惡性腫瘤。另選取正常妊娠的女性50例，作為對照組，年齡22～39歲，孕周36～39周。所有研究對象對本研究均知情同意。

1.2分組方法

根據HDP分類標準，分為妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH）43例，慢性高血壓合并妊娠（chronic hypertensive disorders of pregnancy，CHDP）26例，子癇前期（preeclampsia，PE）92例，慢性高血壓并發子癇前期（preeclampsia superimposed on chronic hypertension，PSOCH）31例。根據HDP患者妊娠結局，分為不良妊娠結局組68例和妊娠結局良好組124例。

1.3觀察指標

HDP組和對照組孕婦在妊娠25周時空腹采集靜脈血5mL，3 500r/min離心10min，取血清保存在-70℃冰箱待檢。sFlt-1、ESM-1及AGEs水平采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自上海生物工程公司。

1.4統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟分析數據，符合正態分布計量資料以x-±s表示，單因素方差分析進行多組間比較，兩兩比較采用SNK-q，兩組間比較采用t檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平對HDP患者不良妊娠結局的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床資料比較

較對照組，HDP組收縮壓和舒張壓升高，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。

2.2血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平比較

與對照組相比，HDP組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。

2.3不同程度HDP患者血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平比較

PSOCH組和PE組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平均明顯高于GH組和CHDP組，差異均有統計學意義（P＜0.001），見表3。

2.4不同妊娠結局HDP患者血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平比較

與妊娠結局良好組相比，不良妊娠結局組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001），見表4。

2.5血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平對HDP患者不良妊娠結局的預測價值

血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平預測HDP患者不良妊娠結局的最佳截斷值分別為1 537.62pg/mL、2.25μg/L、58.40ng/mL，三者聯合預測HDP患者不良妊娠結局的曲線下面積（area under the curve，AUC）高達0.951（95%CI：0.894～0.997），其敏感度為97.4%，特異度為83.5%，見表5和圖1。

3討論

3.1 HDP與sFlt-1、ESM-1及AGEs

HDP是一種常見的產科疾病，可導致早產、產后出血及并發癥，嚴重者危及孕產婦和圍生兒的生命健康。研究表明，HDP的發生發展與炎癥反應、氧化應激、血管損傷及胎盤缺血、缺氧有關［5-6］。sFlt-1是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，能加速血管內皮損傷，抑制血管新生，參與子癇前期的發生發展［7］。也有研究發現，sFlt-1是一種胎盤生長因子，通過參與滋養層細胞增殖、遷移及胎盤血管生成，在HDP中發揮作用［8］。ESM-1作為血管內皮細胞的特異性因子，具有維持血管內皮細胞功能的重要作用，參與胎盤血管形成及炎癥免疫激活，可能與HDP發生發展有關［9］。AGEs是一類結構多樣的免疫分子，通過參與氧化應激、炎癥反應及血管發育，進而影響胎盤功能，在HDP發病中起著關鍵作用［10］。

3.2 sFlt-1、ESM-1及AGEs與HDP發生發展的關系

本研究顯示，HDP組血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平明顯升高，且PSOCH組和PE組sFlt-1、ESM-1及AGEs水平高于GH組和CHDP組。提示sFlt-1、ESM-1及AGEs水平升高與HDP進展和病情加重有關。Tataru-Copos等［11］研究發現，sFlt-1在PE患者中呈高表達，而且疾病越嚴重其水平越高，sFlt-1對PE病情評估具有一定價值。Yan等［12］研究指出，PE患者血清ESM-1及AGEs水平顯著高于輕度PE和GH，ESM-1及AGEs水平升高與病情加重有關，對指導HDP病情評估有很大的參考價值。本研究顯示，不良結局患者血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平顯著升高，提示sFlt-1、ESM-1及AGEs水平高表達的HDP患者預后較差，發生不良妊娠結局的風險較高。Hastie等［13］研究認為，隨著PE疾病嚴重程度的增加，sFlt-1水平顯著升高，sFlt-1是PE病情加重和不良妊娠結局的驅動因素。曹巧紅等［14］研究發現，HDP患者血清ESM-1水平明顯升高，ESM-1水平高的患者，病情較重，發生不良妊娠結局的風險增加。

3.3 sFlt-1、ESM-1及AGEs對HDP患者不良妊娠結局的預測價值

本研究sFlt-1、ESM-1及AGEs三項聯合預測HDP患者不良妊娠結局的AUC最大，其效能較高。sFlt-1、ESM-1及AGEs水平可在不同程度上預測HDP患者的不良妊娠結局，三項聯合比單一指標的預測價值更高。有文獻報道，與對照組相比，PE和嚴重患者的sFlt-1水平顯著升高，sFlt-1高表達是影響HDP病情進展及不良預后的重要因素［15］。另有研究認為，AGEs水平升高與HDP的發生及嚴重性有關，AGEs能夠判斷HDP患者的病情變化情況［16］。

綜上所述，HDP患者血清sFlt-1、ESM-1及AGEs水平明顯升高，與HDP患者疾病嚴重性有關，三者聯合可用于評估HDP患者發生不良妊娠結局的風險。但本研究僅進行單中心臨床分析，sFlt-1、ESM-1及AGEs參與HDP發生進展的機制仍需進一步深入研究。

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［專業責任編輯：李"力］

［中文編輯：向婉婉；英文編輯：劉昕田］