叉頭框A在肺部疾病中的研究進展

[摘要] 肺部疾病是全球范圍內嚴重威脅人類健康的疾病之一，其發生、發展受多種因素影響，包括環境污染、吸煙、職業暴露和遺傳因素等。轉錄因子作為調控基因表達的關鍵蛋白，其在肺部發育和肺部疾病中的作用受到學者廣泛關注。叉頭框A在肺部的形成、發育和病變過程中發揮重要作用。本文對叉頭框在肺部疾病中作用的研究進展進行綜述，旨在為肺部疾病的有效防治提供依據。

[關鍵詞] 叉頭框A1；叉頭框A2；肺部發育；肺部疾病

[中圖分類號] R563[文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.029

叉頭框（forkhead box，FOX）家族因特有的翼狀螺旋狀DNA結合結構域而得名。截至目前，人FOX家族有50個成員，分為A～S共19個亞家族^[1]。其中，FOXA參與細胞信號轉導、細胞周期和新陳代謝等多種生物學過程的調節，在生物體的發育和成熟及組織器官功能的維持中扮演至關重要的角色。研究表明，FOXA1、FOXA2與肺部的發育和功能維持關系密切。FOXA1、FOXA2的異常表達可導致肺部組織發生病變，從而在肺部疾病的發生、發展中發揮關鍵作用^[2]。

1FOXA1與肺部疾病

FOXA1基因定位于人染色體14q21.1區域，其編碼的轉錄因子FOXA1在胚胎發育的關鍵階段，特別是在內胚層及其衍生組織的發育過程中發揮核心作用。FOXA1由具有標志性的叉頭框結構域等組成，調控目標基因的表達。FOXA1在肺部的形成、發育及正常生理功能的維持中起關鍵作用，可調節肺泡上皮細胞的分化和功能。FOXA1的缺失會增加支氣管肺發育不良的風險，FOXA1通過激活細胞凋亡相關因子，抑制表面活性物質蛋白C等的表達，影響肺泡上皮細胞的凋亡及肺泡的形成^[3]。

FOXA1在肺部炎性疾病的發病機制中發揮重要作用，特別是在哮喘、急性肺損傷和慢性阻塞性肺病等病癥中^[4-7]。FOXA1參與調節肺部的炎癥反應和氣道上皮細胞的修復。在哮喘中，FOXA1可抑制白細胞介素-4/13信號通路的活化^[5]。在急性肺損傷中，FOXA1通過抑制抗凋亡基因的表達，促進肺泡Ⅱ型上皮細胞凋亡，影響疾病進程。研究表明，調節FOXA1的表達可改善化膿性肺損傷中細胞鐵死亡和線粒體功能障礙進程^[6]。FOXA1的過表達可促進細胞凋亡，加速慢性阻塞性肺部病和肺氣腫進展。此外，FOXA1的表達水平與肺功能呈負相關。在嚴重氣道阻塞患者中，肺泡和氣道上皮中FOXA1的表達水平升高^[7]。FOXA1在肺癌的發生、發展和預后中扮演關鍵角色^[8]。研究顯示，抑制FOXA1的活性可有效減緩腫瘤細胞的增殖^[9]。免疫組織化學染色結果顯示，FOXA1在非小細胞肺癌、肺腺癌、肺腺鱗癌等多種病理類型肺癌中均呈陽性表達，推測FOXA1在肺癌中起普遍性作用，其活性的調節對疾病進展具有顯著影響^[10-12]。此外，FOXA1通過參與轉化生長因子-β、Wnt/β-連環蛋白等關鍵信號通路的調節，影響肺癌的發生和轉移。研究進一步揭示，FOXA1通過其N端和C端的固有無序區域形成亞微米級凝聚體，這些凝聚體可結合并溶解濃縮的染色質，從而調控乳腺癌細胞的增殖和遷移，這一機制在肺癌中的作用有待進一步研究證實^[13]。另有研究指出，FOXA1的表達水平可能與肺癌患者的預后相關，這為其作為預后生物標志物提供可能^[9]。鑒于FOXA1在肺癌發生、發展中的多重作用，其被認為是一個潛在的肺癌治療靶點。

2 FOXA2與肺部疾病

FOXA2基因位于人染色體20p11.21區域，其編碼的轉錄因子FOXA2在哺乳動物的多種組織中廣泛表達，并在多種生物學過程中發揮關鍵作用。FOXA2主要由核定位信號結構域、叉頭框結構域和轉錄激活結構域構成，這些結構域共同賦予FOXA2調控相關基因表達的能力^[14]。在器官發育方面，FOXA2對肺、肝臟、胰腺等器官發育和功能發揮中起至關重要的作用。在炎癥反應方面，FOXA2可通過影響免疫細胞的功能和炎癥因子的生成調節炎癥過程。在細胞增殖和分化方面，FOXA2通過調節細胞周期相關基因的表達，影響細胞的生長和分裂^[15]。

FOXA2在肺部的發育和功能發揮中扮演關鍵角色。FOXA2在內胚層中的表達水平較高，對肺部的形態發生和肺芽的形成至關重要。FOXA2在氣道上皮細胞和肺泡Ⅱ型上皮細胞中持續高表達，其是肺部發育的關鍵調節者^[16]。通過與甲狀腺轉錄因子-1和表面活性物質蛋白等的協同作用，FOXA2可促進肺部成熟。FOXA2不僅可調節肺部的發育，其還可對高氧環境所引起的細胞炎癥反應、氧化損傷和細胞凋亡等進行調節^[17]。在新生大鼠中，FOXA2的缺失可導致早期肺不張、肺表面活性物質缺乏、肺氣腫等，嚴重時甚至可導致大鼠死亡。

氣道內杯狀細胞的發育與黏蛋白的生物合成可調節肺部炎癥反應，FOXA2在調節杯狀細胞的分化和黏蛋白的生物合成過程中扮演至關重要的角色。在正常生理狀態下，FOXA2通過精確的調控機制，調節杯狀細胞的成熟和黏蛋白的合成，這有助于清除氣道中的病原體，維持炎癥反應平衡。然而在某些病理狀態下，FOXA2的表達失調可導致氣道黏液分泌過剩和纖毛清除功能受損，從而加劇肺部炎癥的發生、發展。FOXA2通過抑制表皮生長因子受體、白細胞介素-13受體/信號轉導及轉錄活化因子6、轉化生長因子-β1/Smad3等信號通路活性，有效對抗杯狀細胞的異常增生和黏液分泌過多。黏液分泌過剩是哮喘和其他氣道疾病發病和死亡的主要原因。2024年的一項最新研究顯示，FOXA2在治療以黏液分泌過多為特征的哮喘中展現出潛在的治療價值^[18]。綜上，FOXA2在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部病等肺部炎癥性疾病的發生、發展中發揮關鍵作用。

FOXA2與腫瘤細胞的侵襲性和遷移能力密切相關，且與肺癌的發生、發展有直接關系。FOXA2的表達水平與肺癌細胞的侵襲性和遷移能力呈顯著負相關。FOXA2的功能喪失會導致細胞周期進程受阻，特別是影響細胞進入有絲分裂期，進而導致細胞分化受阻和細胞惡性轉化^[19]。以上調節作用通過FOXA2對多條信號通路的調控作用實現，包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶和Wnt/β-連環蛋白等，這些信號通路在肺癌細胞的增殖、侵襲和轉移中起至關重要的作用。在不同類型的肺癌中，FOXA2的活性受到嚴格調控，抑制或激活相關信號通路可調節肺癌細胞的生物學行為。此外，FOXA2還可通過調節與細胞黏附和遷移相關基因的表達，抑制腫瘤的侵襲和轉移。綜上，FOXA2對肺部發育、氣道黏液穩態維持、炎癥反應調節及肺癌轉移等方面均有顯著影響。FOXA2的表達水平和活性也可能成為評估肺癌患者預后的生物標志物，進而指導臨床個體化治療決策的制定。

3 小結與展望

FOXA1和FOXA2在肺部發育過程中發揮重要作用。FOXA1和FOXA2不僅參與肺部的發育過程，其還對氣道黏液的平衡、炎癥反應及肺癌的轉移和進展進行精確調控。目前，研究者正積極探索通過小分子調控劑等調節FOXA的活性，以治療或改善肺部疾病癥狀。這涉及到開發能夠激活或抑制FOXA活性的小分子藥物，或通過基因編輯技術直接調節FOXA的表達水平。最新研究還揭示，FOXA1和FOXA2在葡萄糖和脂質代謝中發揮重要作用，這為糖尿病、脂肪肝、肥胖癥、膽汁淤積癥等疾病的預防和治療提供潛在靶點^[20]。盡管如此，人們對FOXA在代謝中作用機制的理解和認識仍需進一步深入。深入研究FOXA1和FOXA2的調控網絡及其在肺細胞代謝途徑中的作用將有助于人們更好地理解肺部疾病的代謝基礎。通過深入研究FOXA1和FOXA2等轉錄因子的作用機制，制定相應治療策略，有望為肺部疾病患者提供更有效的治療方案，從而顯著提高患者的生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–08）

（修回日期：2024–07–04）