2-18F-氟丁酸的自動化合成及荷前列腺癌裸鼠PET/CT顯像評價

摘要：目的" 研究2-18F-氟丁酸（2-18F-FBA）自動化合成工藝小柱純化方法，使其能滿足GMP生產要求縮短合成時間提高產率，并對其進行荷前列腺癌裸鼠PET/CT顯像評價。方法" 以GE TRACERlab FX-FN模塊為基礎，用“一鍋法”和“柱水解法”合成2-18F-FBA。兩種方案均使用2-溴丁酸甲酯為前體，經氟化、純化和水解得終產品2-18F-FBA。荷前列腺癌裸鼠尾靜脈注射2-18F-FBA后于不同時間點行micro-PET/CT顯像，PMOD軟件勾畫感興趣區并計算最大標準化攝取值。結果" “一鍋法”和“柱水解法”合成2-18F-FBA的時間分別為35 min和27 min，未校正放化產率為（34±5.2）%和（41±3.7）%。Micro-PET/CT顯示，注射2-18F-FBA 30 min腫瘤處放射性攝取明顯，60 min后，腫瘤/肌肉比相對較高。兩種方案均能合成2-18F-FBA，“柱水解法”合成時間相對更短、產率更高。結論" 2-18F-FBA荷前列腺癌裸鼠腫瘤處顯像清晰，60 min時有較高的靶本比。

關鍵詞：2-18F-FBA；micro-PET/CT；前列腺癌；放化合成

Automated production of 2-18F-fluorobutyric acid and as a PET imaging agent for prostate cancer

DONG Weixuan1， QIN Kaixin2， HU Wenhao2， SHEN Cong1， NIU Chen1， DUAN Xiaoyi1

1Department of PET/CT， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi'an 710061， China; 2Department of Nuclear Medicine， First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Abstract： Objective To investigate the automatic synthesis process of 2-18F-fluorobutyric acid （2-18F-FBA） and its C18 column purification method， so as to meet the production requirements of Good Manufacturing Practice of Medical Products （GMP）， shorten the synthesis time and improve the yield. To evaluate the PET imaging of 2-18F-FBA in nude mice with prostate tumor." Methods Based on the GE TRACERlab FX-FN module， 2-18F-FBA was automatically synthesized by 'one-pot method' and 'column hydrolysis method'， respectively. Both schemes used methyl 2-bromobutyrate as a precursor， which was fluorinated， purified and hydrolyzed to obtain 2-18F-FBA. Micro-PET/CT was performed at different time points after tail vein injection of 2-18F-FBA in nude mice bearing prostate tumor， and the PMOD software was used to outline the region of interest and calculate the maximum standardized uptake value. Results The synthesis time of 2-18F-FBA by 'one-pot method' and 'column hydrolysis method' was 35 min and 27 min， respectively， and the uncorrected radiochemical yield was （34±5.2）% and （41±3.7）%. Micro-PET/CT showed significant radio-concentration at the tumor at 30 min after injection of 2-18F-FBA， and the tumor / muscle ratio was relatively high at 60 min. Both schemes were able to synthesize 2-18F-FBA， with the 'column hydrolysis' method having a relatively shorter synthesis time and higher yield. Conclusion The 2-18F-FBA is clearly visualized in tumor of prostate tumor bearing nude mice with a high target/non-target ratio at 60 min.

Keywords： 2-18F-FBA; micro-PET/CT; prostate cancer; radiosynthesis

PET/CT是解剖和功能成像于一體的較為先進的影像學檢查設備，由于較高的空間分辨力和定量分析能力而被臨床和科研廣泛應用［1］ 。最常用的正電子顯像劑18F-FDG為葡萄糖的結構類似物，可被大多數腫瘤細胞攝取而被臨床用于腫瘤的早期篩查、分期以及預后評估。但任何類型的顯像劑均有不足之處，如18F-FDG對于某些病灶攝取并不明顯，甚至呈假陰性，如某些類型的前列腺癌、肝癌等，由于此類腫瘤主要的能量物質并不是葡萄糖，對18F-FDG攝取不高，臨床易漏診［2-4］ 。于是，核素標記的氨基酸、糖類、短鏈脂肪酸等小分子顯像劑相繼被開發。研究發現，核素標記的短鏈脂肪酸在某些特殊類型的腫瘤細胞中較18F-FDG有更高攝取［5-8］ ，如早期有研究利用11C標記的乙酸鹽（11C-ACE）進行心肌代謝顯像［9］ ，隨后將其應用于前列腺癌，發現腫瘤細胞也有較高攝取［10］ ，但由于11C較短的半衰期（20 min），并不利于臨床大規模應用和藥廠遠距離配送。之后國內外研究人員相繼合成了18F-標記的乙酸鹽（18F-FAC），但18F-FAC在體內代謝途徑與11C-ACE不同［11， 12］ ，其作為11C-ACE的替代仍有待進一步驗證。隨后18F-標記的丙酸（2-18F-FPA）、丁酸（4-18F-FBA）以及特戊酸（18F-FPIA）相繼被合成。2-18F-FPA和18F-FPIA在多種不同類型腫瘤模型中均有較高攝取［13-16］ ，而4-18F-FBA在體內外均脫氟，因此不適合作為PET顯像劑繼續開發［17］ 。為改變4-18F-FBA脫氟的不利影響以及進一步開發18F-標記短鏈脂肪酸，本課題組前期手動成功合成了2-18F-FBA，通過增加空間位阻使其結構穩定，并在荷S180肉瘤模型小鼠顯示出較高的靶/本比［18］ 。但手動標記對合成人員存在一定放射性損害，且該方法用到高效液相色譜儀（HPLC），致使合成時間相對較長，影響產率。目前，未見報道2-18F-FBA用于模塊的自動化合成以及荷前列腺癌裸鼠模型的PET/CT顯像研究，而建立符合GMP要求的商業化生產，無論對于降低合成人員的輻射劑量還是促進18F-標記短鏈脂肪酸的深入研究都具有十分重要的意義。基于此，本研究通過2-溴丁酸甲酯為前體，利用GE TRACERlab FX FN 自動化合成模塊實現2-18F-FBA的合成并對其在荷前列腺癌裸鼠模型中的應用進行初步探討。

1" 材料與方法

1.1" 儀器與材料

MINI trace回旋加速器和TRACERlab FX-FN自動化合成模塊（GE）；Micro-PET/CT掃描儀（inviscan）；HPLC配備高能放射性檢測器、201型紫外檢測儀和薄層色譜掃描儀（radio-TLC，島津）；9790Ⅱ型氣相色譜儀配備氫火焰離子化檢測器（FID，浙江福立）；CRC-15R型放射性活度計（西門子）；C18色譜分析柱（5 μm，250 mm×4.6 mm，Hichrom）；Sep-pak QMA柱、lC-H柱、Sep-pak C18柱、Sep-pak Al2O3柱以及Oasis HLB柱（Waters）；FDG純化柱（ABX）；除菌濾膜（Millex-GS，0.22 μm，Millipore）；硅膠60薄層層析鋁板（Merck）。

1.2" 實驗動物及細胞

BALB/c型無特殊病原體（SPF）級裸鼠[北京華阜康生物技術有限公司，許可證號：SCXK （京） 2009-0015]，雄性，鼠齡4周，體質量15～20 g。PC3前列腺癌細胞（中科院上海細胞庫）。

1.3" 自動化合成

為GE TRACERlab FX-FN 自動化合成模塊，由于兩種方案均不使用HPLC系統，因此短接V14和V17，余管路不改變（圖1）。根據合成方案分別編寫程序，總結如下：

首先活化小柱：將Sep-pak QMA柱用10 mL NaHCO3和10 mL純水活化并吹干；FDG純化柱、Oasis HLB柱以及Sep-pak C18用20 mL EtOH和20 mL純水活化并吹干；IC-H和Sep-pak Al2O3用10 mL純水活化吹干并連接于產物瓶除菌濾膜上。之后在模塊中正確添加化學試劑和柱子（表1）。

氟化反應：由回旋加速器通過18O（p， n）核反應生成18F-，之后靶水經Sep-pak QMA柱18F-被捕獲，在He氣作用下，V1號管K222/K2CO3乙腈水溶液將18F-淋洗到總反應管，90℃條件下反應5 min進行第1次除水，之后V2號管中1 mL乙腈進入總反應管100℃進行第2次除水，減壓得到干燥的[K/K222] +18F-復合物，以上反應產生的廢液均由置于液氮中的冷阱吸收。在He氣作用下，V3號管前體2-溴丁酸甲酯/乙腈溶液被壓入總反應管，100℃條件下氟化反應10 min。

方案A（一鍋法）：氟化反應結束后，將V4號管中2N NaOH加入總反應管，60℃條件下水解2 min并冷卻，之后V5號管中2N HCl加入總反應管中和NaOH。最終反應液通過FDG純化柱，用1% NaHCO3淋洗并通過無菌濾膜得2-18F-FBA。

方案B（柱水解法）：氟化反應結束后，將V4號管中10 mL純水加入總反應管稀釋反應液，之后He氣將反應液壓出并通過Oasis HLB柱，此時中間體2-18F-氟丁酸甲酯被吸附，V7號管10 mL純水沖洗Oasis HLB柱，除去雜質，V8號管2N NaOH注入Oasis HLB柱，常溫條件下在柱水解2 min。最終2-18F-FBA經V9號管純水淋洗并通過IC-H、Sep-pak C18、Sep-pak Al2O3復合柱以及無菌濾膜至產物瓶。

1.4" 產品的質量控制

目測產品的顏色和澄清度，用精密pH試紙測定2-18F-FBA的pH值。用帶有放射性檢測器的HPLC測定其保留時間，色譜條件：使用C18色譜分析柱，流動相為乙腈和水的混合液，流速為1 mL/min，紫外檢測波長為254 nm，流動相中乙腈梯度條件：0～2 min 10%、2～15 min 80%、15～25 min 80%、25～35 min 10%。Radio-TLC測定2-18F-FBA的放射化學純度，分析條件：硅膠鋁板，展開劑為95 %乙腈水溶液。用氣相色譜檢測產品殘留溶劑，分析條件：RBX-FFAP （30 m×0.32 mm×0.25 μm）毛細管柱，柱溫70 ℃，進樣口溫度為200 ℃，檢測器溫度為250 ℃，頂空瓶溫度為85℃，進樣體積500 μL。對照品溶液配置：精密稱取乙腈、乙醇、丙酮各43.2 mg、515.7 mg、510.1 mg，加入容量瓶中純水稀釋至100 mL，制成對照品溶液濃度分別為0.432 mg/mL、5.157 mg/mL、5.101 mg/mL。按照外標法以峰面積計算殘留溶劑量。通過比色法檢測K222含量，具體方法：首先配置硅膠板浸泡液：取氯鉑酸溶液3 mL（100 g/L），加水97 mL與碘化鉀溶液100 mL（60 g/L）混勻，硅膠G薄層浸泡上述液體10 s后取出，常溫避光干燥12 h待用。之后取K222 25.6 mg加水稀釋至250 mL，取該溶液0.5 mL，分別與0.5 mL水（對照液體c）和0.5 mL 2-18F-FBA（對照液體d）混勻，吸取水（a）、2-18F-FBA （b）、對照液體c以及對照液體d各2.5 μL，分別點在經過處理的硅膠G薄層板上，1 min后視檢。無菌檢測、細菌內毒素檢測、異常毒性試驗參照《中華人民共和國藥典》2020年版二部所述進行。

1.5" 正辛醇-磷酸鹽緩沖液分配系數測定

通過測量2-18F-FBA在正辛醇/磷酸鹽緩沖液中的放射性計數，確定其在pH值為7.0、7.5和8.0時的脂水分配系數。將2-18F-FBA（7.5 MBq，0.2 mL）添加到磷酸鹽緩沖液/正辛醇（1：1 v/v，6 mL）的混合液中，渦旋1 min，500×g離心5 min，每層取100 μL，γ-放射性計數儀測量放射性計數，計算logP。公式如下：logP=lg（100 μL正辛醇中的放射性計數/100 μL磷酸鹽緩沖液中的放射性計數，n=3）。

1.6" 細胞培養和腫瘤模型制備

將購得的PC3前列腺癌細胞用含有10 %胎牛血清及1%雙抗（青霉素100 U/mL，硫酸鏈霉素 100 U/mL）的DMEM作為培養基，置于37℃和5 % CO2培養箱中培養，培養基每周常規更新3次。選擇對數生長期的癌細胞，調整細胞濃度至2×106/mL，取若干只BALB/c型裸鼠，每只裸鼠在右前肢皮下接種0.2 mL，并飼養于SPF級動物房。定期觀察腫瘤的生長情況，待其生長至1 cm×1 cm×1 cm時，選取腫瘤處無潰爛的動物模型行micro-PET/CT顯像。

1.7" 荷前列腺癌裸鼠micro-PET/CT顯像

動物模型成像前均禁食12 h。隨機選取荷前列腺癌裸鼠3只，固定在37℃的Minerve小鼠動物室中，同時給予2 L/min空氣和2%異氟烷混合氣體持續吸入麻醉。尾靜脈注射2-18F-FBA（0.2 mL，7 MBq）后分別行30、60、90、120 min PET/CT靜態掃描，實驗動物許可證編號：SCXK（晉） 2015-0001。PET圖像掃描：單床位、400個投影數、10 min旋轉掃描方式進行采集，預處理執行衰減校正及隨機事件校正，圖像重建采用蒙特卡羅系統模型的3D OSEM算法。CT圖像掃描：管電壓80 kV、管電流1 mA、曝光時間40 s，預處理選擇160 μm層厚，重建采用Feldkamp濾波反投影算法，并執行射束硬化校正及環形偽影校正。圖像處理使用PMOD 4.2版本軟件勾畫感興趣區（VOI）并計算最大標準化攝取值（SUVmax）。

1.8" 統計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用Student t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 2-18F-FBA的合成

比較合成總時間及產率，“柱水解法”（Method B）明顯優于“一鍋法”（Method A）（表2）。

2.2" 質量控制

肉眼觀察顯示，上述兩種方案合成的2-18F-FBA均為無色透明液體，無顆粒。精密pH試紙測定2-18F-FBA值為7.0～7.8，與人體血液的pH值相近。異常毒性實驗表明，尾靜脈注射2-18F-FBA觀察48 h，小鼠正常無不良反應。無菌實驗、細菌內毒素實驗均為陰性。2-18F-FBA HPLC保留時間與標準品2-19F-FBA一致（UV檢測，圖2A～B）。Radio-TLC測定放射化學純度，2-18F-FBA的Rf值為0.6～0.7（在相同的TLC條件下，18F-的Rflt;0.05，圖2C）。按外標法計算乙腈殘留量lt;0.041 %、乙醇lt;0.5 %、丙酮lt;0.5 %均小于藥典規定值（圖2D）。視檢水 （a）和2-18F-FBA （b）的斑點中心顯淺棕色，而對照液體c和對照液體d斑點中心呈深棕色，2-18F-FBA中K222含量小于規定值（圖3）。

2.3" logP值測定

在pH值為7.0、7.5、8.0時，2-18F-FBA的logP值分別為1.02±0.08、0.92±0.12、0.74±0.07（n=3）。

2.4" Micro-PET/CT顯像

不同時間點荷前列腺癌裸鼠micro-PET/CT顯像圖表明，尾靜脈注射2-18F-FBA 30 min荷瘤鼠全身各組織器官均有不同程度攝取，以肝、胃腸道處放射性攝取明顯，雙腎和膀胱未見放射性濃聚。此時荷瘤處SUVmax為2.82±0.05，腫瘤與正常組織的放射性攝取比（T/NT）分別為腫瘤/腦：5.15±1.24，腫瘤/肌肉：7.82±2.53，之后隨時間推移放射性逐漸減低。注射2-18F-FBA 60 min后，全身各組織器官放射性減低不明顯，腫瘤處放射性濃聚依然明顯，經測定SUVmax為2.15±0.12，T/NT分別為腫瘤/腦：5.68±1.10，腫瘤/肌肉：8.26±2.53。骨組織放射性攝取在各時間點均相對較低（圖4）。

3" 討論

放射性核素標記的短鏈脂肪酸類顯像劑一直是研究關注的熱點，前期研究表明該類型的顯像劑可以在一定程度上補充18F-FDG的不足［19］ 。因此，如何縮短合成時間，提高產率，使其滿足GMP生產要求將有助于臨床前以及臨床研究。目前主要通過兩種方法合成相應前體，即鹵代烴酯或取代甲磺酸酯，具體選擇哪種類型前體能提高產率，需要進一步探索。如前期本課題組分別使用2-溴乙酸芐酯和2-溴丙酸甲酯為前體合成18F-FAC和2-18F-FPA，氟化反應完成后得到的中間體在室溫條件下不能完全水解，而在50 ℃加熱條件即可水解完全。基于此，本課題組嘗試將該實驗合成的中間體2-18F-氟丁酸甲酯在室溫條件下水解，結果表明其能夠完全水解，這一點相比于其他18F-標記的短鏈脂肪酸更具優勢。對于腫瘤顯像而言，僅18F-FAC用于臨床，2-18F-FPA、18F-FPIA以及2-18F-FBA未見用于臨床研究。鑒于本課題組前期手動成功合成了2-18F-FBA并在腫瘤處有較高濃聚，提示其可進一步用于不同類型腫瘤PET/CT顯像評價。

從合成方面看，快速、可靠且符合GMP要求的PET正電子顯像劑是放射化學的一大挑戰，模塊的自動化合成有助于實現這一目標，并且能減少合成人員的輻射劑量，因此具有重要意義。前期本課題組在完成手動2-溴丁酸甲酯的氟化反應后，通過HPLC純化獲得中間體2-18F-氟丁酸甲酯，致使合成時間延長（45～60 min），由于收集到的中間體含流動相乙腈，為了更好地使其富集到Oasis HLB柱上，因此需將其中的乙腈用旋蒸儀在45℃水浴鍋中加熱除去，而在蒸除過程中勢必會隨乙腈帶走一定量中間體。如果棄用旋蒸儀除乙腈，也需要用10～20倍體積的純水稀釋中間體，避免2-18F-氟丁酸甲酯在過Oasis HLB柱時隨乙腈流入廢液瓶，即便如此，由于流動相中乙腈含量較高，仍有部分中間體損失。基于此，本課題組首次利用GE TracerLab FXFN多功能模塊自動合成2-18F-FBA并進行了兩種合成方案的比較。“一鍋法”和“柱水解法”均棄用HPLC系統，改用小柱完成最后的純化工作，這樣可以極大縮短總合成時間（tlt;30 min）。但棄用HPLC可能伴隨微量溶劑以及K222殘留，于是我們對其進行了氣相色譜分析，結果表明K222、乙腈、乙醇等均符合《中華人民共和國藥典》2020年版二部相關規定，提示兩種合成方案均可用于臨床常規制備。

從應用方面看，前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，尤其對于晚期前列腺癌伴發骨轉移的患者仍然缺乏有效的治療手段，因此早期診斷對于前列腺癌顯得十分重要。傳統影像學方法，如經直腸超聲、CT和MRI等都很難早期發現微小病灶［20-22］ 。因此，基于前列腺特異性膜抗原（PSMA）而開發的顯像劑，如18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA等被廣泛用于前列腺癌的診斷、分期以及預后評估［23-28］ 。但并非所有類型的前列腺癌PSMA表達均增高［29］ ，有報道稱，除外PSMA脂肪酸合成酶同樣高表達于前列腺癌［30， 31］ 。因此，開發短鏈脂肪酸PET顯像劑可能有助于補充上述核素標記PSMA顯像劑的不足。Micro-PET/CT結果顯示，注射2-18F-FBA 30 min后，放射性主要濃聚于肝臟和胃腸道，并隨時間延長放射性逐漸減低，雙腎和膀胱處未見明顯放射性濃聚，這與正辛醇-水分配實驗結果一致，表明2-18F-FBA具有一定親脂性，主要經肝臟代謝。由于在30 min時全身各組織器官均有一定放射性攝取，考慮注射2-18F-FBA后早期成像（lt;30 min），能否獲得較高的T/NT有待進一步驗證。注射2-18F-FBA 60 min肝臟、胃腸道以及腦放射性明顯減低，而腫瘤處依然可見明顯地放射性濃聚，雖然此時腫瘤處SUVmax較30 min降低（2.82±0.05 vs 2.15±0.12），但無論腫瘤/肌肉還是腫瘤/腦均較30 min時更高（腫瘤/腦：5.15±1.24 vs 5.68±1.10，腫瘤/肌肉：7.82±2.53 vs 8.26±2.53），這一點對于腦腫瘤的診斷可能存在一定優勢。骨骼未見明顯放射性攝取，證實2-18F-FBA未發生脫氟，可進一步開發應用。

綜上，以2-溴丁酸甲酯為前體，采用“一鍋法”和“柱水解法”均能合成2-18F-FBA。與“一鍋法”相比，“柱水解法”總合成時間短，產率更高。荷前列腺癌裸鼠腫瘤處放射性攝取明顯，該顯像劑有望進一步開發應用，特別是腦腫瘤的診斷。

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（編輯：林" 萍）