miR-145聯(lián)合TGF-β1檢測(cè)在NSCLC中的臨床價(jià)值研究

[摘要] 目的 檢測(cè)微小核糖核酸145（microRNA 145，miR-145）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β₁（transforming growth factor β₁，TGF-β₁）在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的表達(dá)并研究其臨床價(jià)值。方法選取2020年1月至2021年1月杭州市中醫(yī)院診治的92例NSCLC患者（NSCLC組）及45例肺部良性疾病患者（對(duì)照組）為研究對(duì)象。檢測(cè)并比較兩組患者的miR-145、TGF-β₁表達(dá)差異。采用受試者操作特征曲線（receiver operatingcharacteristiccurve，ROC曲線）分析miR-145聯(lián)合TGF-β₁預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后不良的敏感度及特異性。多因素Cox回歸分析探討NSCLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier模型分析miR-145、TGF-β₁與生存期的關(guān)系。結(jié)果與NSCLC組癌旁正常組織和對(duì)照組活檢組織比較，NSCLC組腫瘤組織的miR-145表達(dá)顯著降低（<0.001），TGF-β₁表達(dá)顯著升高（<0.001）。T分期T₃～T₄、區(qū)域淋巴結(jié)N₂+N₃、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的miR-145表達(dá)低于T分期T₁～T₂、區(qū)域淋巴結(jié)N₀+N₁、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅰ～Ⅱ期患者，TGF-β₁高于T分期T₁～T₂、區(qū)域淋巴結(jié)N₀+N₁、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001）。miR-145聯(lián)合TGF-β₁預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后不良的敏感度、特異性高于miR-145、TGF-β₁、T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期（<0.05）。NSCLC組中miR-145≤0.61且TGF-β₁≥0.85患者的中位生存期顯著低于其他患者（miR-145＞0.61或TGF-β₁＜0.85）[中位生存期（29.37±5.51）個(gè)月（34.34±6.09）個(gè)月，Log Rank=16.478，<0.001]。結(jié)論 NSCLC患者miR-145表達(dá)顯著降低而TGF-β₁顯著升高，在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中具有一定的臨床價(jià)值。miR-145及TGF-β₁聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后不良的敏感度及特異性。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；微小核糖核酸145；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β₁；臨床病理特征；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.011

Study on the clinical value of miR-145 combined with TGF-β₁detection in non-small cell lung cancer

1.Department of Pathology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， Zhejiang，China;2.Department of Pathology， Run Run Shaw Hospital， Affiliated to Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou， 310007， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To detect the expression of microRNA 145（miR-145）and transforming growth factor β₁（TGF-β₁） in non-small cell lung cancer （NSCLC） and study their clinical value. Methods92 NSCLC patients （NSCLC group） and 45 patients with benign lung diseases （control group） diagnosed and treated from January 2020 to January 2021 in Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicinewere selected as the research subjects. The expression differences of miR-145 and TGF-β₁between two groups of research subjects were detected and compared. Receiver operatingcharacteristic（ROC） curve was used to analyze the sensitivity and specificity of miR-145 combined with TGF-β₁in predicting poor prognosis of NSCLC. Multivariate Cox regression analysis was used forrisk factors ofprognosis in NSCLC patients. Kaplan-Meier model was used to analyze the relationship between miR-145， TGF-β₁and survivaltime. ResultsCompared with the adjacent normal tissue inNSCLC group and the biopsy tissue in control group， the expression of miR-145 in the tumor tissue of NSCLC group was significantly reduced （<0.001）， and the expression of TGF-β₁was significantly increased （<0.001）. The expression of miR-145 in NSCLC patients with T stage T₃-T₄， regional lymph nodes N₂+N₃， distant metastasis and TNM stage Ⅲ-Ⅳis lower than that in T stage T₁-T₂， regional lymph nodes N₀+N₁， no distant metastasis and TNMstage Ⅰ-Ⅱ. TGF-β₁was higher than that in patients with T stage T₁-T₂， regional lymph nodes N₀+N₁， no distant metastasis and TNM stage Ⅰ-Ⅱ， and the difference was statistically significant （<0.001）. The sensitivity and specificity of miR-145 combined with TGF-β₁in predicting poor prognosis in NSCLC patients was higher than that of miR-145， TGF-β₁， T stage， regional lymph nodes， distant metastasis and TNM stage （<0.05）. In NSCLC group， the median survival time of patients with miR-145≤0.61 and TGF-β₁≥0.85 was significantly lower than that of other patients （miR-145>0.61 or TGF-β₁<0.85） [median survival time （29.37±5.51）months （34.34±6.09）months， Log Rank=16.478， <0.001]. ConclusionThe expression of miR-145 is significantly reduced and TGF-β₁is significantly increased in NSCLC patients， which has certain clinical value in the evaluation of NSCLC condition and prognosis. Combined detection of miR-145 and TGF-β₁can significantly improve the sensitivity and specificity in predicting poor prognosis of NSCLC.

[Key words]Non-small cell lung cancer; MicroRNA 145; Transforming growth factor β₁; Clinicopathological characteristics; Prognosis

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，起病隱匿且確診時(shí)往往處于進(jìn)展期，導(dǎo)致目前NSCLC近遠(yuǎn)期療效較差，改善NSCLC臨床診療現(xiàn)狀并提高患者的生存期具有重要意義^[1]。NSCLC發(fā)病機(jī)制與空氣污染和肺部慢性炎癥誘導(dǎo)的基因突變有關(guān)，基因表達(dá)異常與NSCLC臨床病理特征和生存期密切相關(guān)，對(duì)NSCLC病情和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值高于腫瘤標(biāo)志物和TNM分期^[2]。微小核糖核酸145（microRNA 145，miR-145）具有調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等多種功能，可抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲等惡性生物學(xué)行為，其在多種惡性腫瘤中表達(dá)降低，與臨床病理特征相關(guān)，其水平降低為多種惡性腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志^[3-4]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β₁（transforming growth factor β₁，TGF-β₁）與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲等惡性生物學(xué)行為有關(guān)，在多種惡性腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到其表達(dá)異常^[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)miR-145可靶向調(diào)控TGF-β₁參與良惡性疾病發(fā)病機(jī)制^[7-8]。目前miR-145和TGF-β₁在N0e817cb28f022a674c90aef4eaad119eSCLC中的檢測(cè)及其臨床價(jià)值尚未完全明確。本研究分析檢測(cè)NSCLC患者的miR-145和TGF-β₁表達(dá)并研究其臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月杭州市中醫(yī)院診治的92例NSCLC患者（NSCLC組）作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診（肺穿刺或術(shù)后病理）；②臨床資料完整；③術(shù)前影像學(xué)檢查（CT等）和（或）術(shù)后病理檢查有明確的TNM分期（cTNM或pTNM）；④知情并同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他良惡性腫瘤、肺部轉(zhuǎn)移瘤；②無(wú)法配合本研究；③合并神經(jīng)精神疾病；④隨訪時(shí)脫訪者。同期選取45例肺良性疾病可取得病理組織的患者（包括良性結(jié)節(jié)、肺結(jié)核、肺炎等）作為對(duì)照組。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)杭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2024KLL071）。

1.2miR-145和TGF-β₁檢測(cè)

RNA提取試劑盒購(gòu)自上海翌圣公司；定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse transcriptase-mediated polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測(cè)試劑購(gòu)自大連寶生物公司；qRT-PCR擴(kuò)增儀為美國(guó)賽默飛公司QuantStudio 6 Pro系統(tǒng)。收集NSCLC組患者的腫瘤組織及癌旁正常組織（僅限術(shù)后病理組織學(xué)），收集對(duì)照組患者的肺部活檢組織。提取兩組患者的組織總RNA后純化并定量，采用qRT-PCR檢測(cè)miR-145和TGF-β₁，miR-145正向引52e3e5ea711589cbd78b8e01fa260064物為5′-GTCCAGTTTTCCCAGGA-3′，反向引物為5′-GAACATGTCTGCGTATCTC-3′；TGF-β₁正向引物為5′-TACCTGAACCCGTGTTGCTCTC-3′，反向引物為5′-GTTGCTGAGGTATCGCCAGGAA-3′；U6正向引物為5′-CTCGCTTCGGCAGCACAT-3′，反向引物為5′-TTTGCGTGTCATCCTTGCG-3′；β-肌動(dòng)蛋白正向引物為5′-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3′，反向引物為5′-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3′。miR-145選擇U6為參照，TGF-β₁選擇β-肌動(dòng)蛋白為參照，分別采用2^-△△-ct計(jì)算miR-145和TGF-β₁的相對(duì)表達(dá)量。

1.3 預(yù)后隨訪及生存統(tǒng)計(jì)

NSCLC組患者定期門(mén)診或住院復(fù)查，隨訪截至2024年1月，統(tǒng)計(jì)患者生存及預(yù)后狀況（生存、預(yù)后、腫瘤復(fù)發(fā)等），其中出現(xiàn)疾病進(jìn)展（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）、死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥（惡病質(zhì)、大咯血、氣管縱隔漏）等定義為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Sigmaplot 12.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件及R語(yǔ)言中R-statistics統(tǒng)計(jì)模塊對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示，兩組間比較采用檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析（組間比較采用LSD檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[（%）]表示，比較采用²檢驗(yàn)。采用受試者操作特征曲線（receiver operatingcharacteristiccurve，ROC曲線）的曲線下面積（area under the curve，AUC）分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后不良的效能。Kaplan-Meier模型分析生存期并進(jìn)行Log-Rank比較。對(duì)單因素分析中<0.05的變量予以多因素Cox回歸分析。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1miR-145和TGF-β₁表達(dá)比較

與對(duì)照組患者的活檢組織和NSCLC組患者的癌旁正常組織比較，NSCLC組患者的腫瘤組織miR-145表達(dá)顯著降低，TGF-β₁表達(dá)顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001），見(jiàn)表2。

2.2miR-145、TGF-β₁表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

NSCLC組患者的腫瘤組織miR-145、TGF-β₁表達(dá)與性別、年齡、腫瘤位置、組織學(xué)分型及表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growthfactorreceptor，EGFR）突變無(wú)關(guān)（>0.05），與T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)（<0.001）。T分期T₃～T₄、區(qū)域淋巴結(jié)N₂+N₃、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者的miR-145表達(dá)低于T分期T₁～T₂、區(qū)域淋巴結(jié)N₀+N₁、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅰ～Ⅱ期患者，TGF-β₁表達(dá)高于T分期T₁～T₂、區(qū)域淋巴結(jié)N₀+N₁、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001），見(jiàn)表3。

2.3 miR-145、TGF-β₁及臨床病理特征預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后不良的效能

miR-145、TGF-β₁預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后不良的敏感度、特異性及AUC顯著高于T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期（<0.05）。miR-145聯(lián)合TGF-β₁預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后不良的敏感度、特異性及AUC顯著高于miR-145、TGF-β₁、T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期（<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 NSCLC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析

以T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、miR-145及TGF-β₁為自變量，預(yù)后狀態(tài)為因變量行多因素Cox回歸分析，變量賦值見(jiàn)表5。分析顯示miR-145≤0.61、TGF-β₁≥0.85、T分期T₃～T₄、區(qū)域淋巴結(jié)N₂+N₃、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期為NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（<0.05），見(jiàn)表6。

2.5 miR-145、TGF-β₁表達(dá)與NSCLC患者生存期的關(guān)系分析

NSCLC組中miR-145≤0.61且TGF-β₁≥0.85患者的中位生存期顯著低于其他患者（miR-145＞0.61或TGF-β₁＜0.85）[中位生存期（29.37±5.51）個(gè)月（34.34±6.09）個(gè)月，Log Rank=16.478，<0.001]，見(jiàn)圖1。

3 討論

NSCLC的分子機(jī)制主要為各種因素導(dǎo)致的基因表達(dá)異常，其中miRNA在NSCLC發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中扮演重要角色，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞遷移、侵襲及微血管再生等多種方式參與其發(fā)病機(jī)制^[9]。研究發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)異常在NSCLC廣泛存在，且與病情及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)緊密相關(guān)，可作為NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物^[10]。miRNA具有翻譯前基因表達(dá)調(diào)控功能，可結(jié)合靶基因抑制其表達(dá)^[11-12]。miR-145為新近發(fā)現(xiàn)的類(lèi)似抑癌功能的miRNA，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移及侵襲等功能參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，為惡性腫瘤的保護(hù)性因素。miR-145為具有促癌作用的miRNA，通過(guò)多個(gè)靶基因調(diào)控細(xì)胞周期、遷移侵襲及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等功能^[13]。研究證實(shí)miR-145通過(guò)靶向調(diào)控TGF-β₁等參與惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制與呼吸系統(tǒng)腫瘤等多種惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)^[14]。研究發(fā)現(xiàn)miR-145在呼吸系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)顯著降低，與腫瘤分期及惡性程度密切相關(guān)，為預(yù)后不良的生物標(biāo)志物^[15]。Yan等^[16]檢測(cè)NSCLC患者血清miR-145表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-145低表達(dá)與NSCLC患者預(yù)后不良有關(guān)。本研究中NSCLC組患者腫瘤組織miR-145表達(dá)均低于癌旁正常組織和對(duì)照組，與T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，miR-145≤0.61為NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明miR-145與NSCLC病情及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中具有一定臨床價(jià)值。

TGF-β₁與惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，對(duì)腫瘤的作用呈時(shí)空依賴性，在腫瘤早期可抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)凋亡并發(fā)揮抑癌基因作用，在腫瘤細(xì)胞惡性增殖進(jìn)展期可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為而具有促癌基因功能^[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β₁自身或作為多種miRNA靶標(biāo)參與NSCLC發(fā)病機(jī)制，在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中具有一定臨床價(jià)值^[19]。鄭宗耀等^[20]發(fā)現(xiàn)TGF-β在肺癌細(xì)胞中通過(guò)Smad通路下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α表達(dá)抑制線粒體代謝功能，促進(jìn)細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。周士霞等^[21]采用免疫組化法檢測(cè)NSCLC患者腫瘤組織TGF-β₁表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其TGF-β₁陽(yáng)性率顯著高于癌旁正常組織，為預(yù)后不良的標(biāo)志物。越來(lái)越多的研究證實(shí)TGF-β₁信號(hào)通路與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸相關(guān)，可作為NSCLC診斷及療效評(píng)估的標(biāo)志物^[22-23]。本研究中NSCLC組腫瘤組織TGF-β₁表達(dá)均高于癌旁正常組織和對(duì)照組，與T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，TGF-β₁≥0.85為NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)TGF-β₁在NSCLC中表達(dá)升高且與病情和預(yù)后密切相關(guān)。

當(dāng)前NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估的方法多為血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物及TNM分期，存在敏感度及特異性不高及依賴于閱片者主觀經(jīng)驗(yàn)等缺點(diǎn)，普適性差而導(dǎo)致在臨床應(yīng)用中的價(jià)值有限^[24-25]。隨著對(duì)NSCLC發(fā)病機(jī)制的闡明及分子技術(shù)檢測(cè)水平的進(jìn)展，基因?qū)哟蔚姆肿訖z測(cè)因其擴(kuò)增放大效應(yīng)在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中具有更佳的敏感度及特異性、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，但單個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)尚無(wú)法達(dá)到臨床廣泛應(yīng)用的目的，目前多采用多個(gè)指標(biāo)、多種檢測(cè)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用以提高臨床價(jià)值^[26-27]。本研究中，miR-145聯(lián)合TGF-β₁預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后不良的敏感度、特異性均高于傳統(tǒng)的TNM分期等，表明miR-145、TGF-β₁表達(dá)檢測(cè)預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后不良的效能高于現(xiàn)行檢測(cè)指標(biāo)。此外，本研究中miR-145聯(lián)合TGF-β₁檢測(cè)可顯著提高預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后不良的敏感度及特異性，提示在NSCLC臨床診療方面應(yīng)密切監(jiān)測(cè)miR-145和TGF-β₁表達(dá)以提高療效。

綜上所述，NSCLC患者miR-145表達(dá)顯著降低，TGF-β₁表達(dá)顯著升高，與T分期、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期等傳統(tǒng)指標(biāo)存在相關(guān)性，在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中具有一定臨床價(jià)值，miR-145聯(lián)合TGF-β₁檢測(cè)時(shí)更具有臨床價(jià)值。值得注意的是，本研究為單中心研究且樣本量較小，miR-145聯(lián)合TGF-β₁檢測(cè)在NSCLC病情及預(yù)后評(píng)估中的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–25）

（修回日期：2024–09–08）