甲狀腺功能減退癥影響各系統(tǒng)的機(jī)制研究進(jìn)展

[摘要] 甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，通過促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）接受腺垂體分泌的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）調(diào)節(jié)并分泌甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）發(fā)揮生理作用。甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，HT）簡稱甲減，是由各種病因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征。因TH幾乎作用于人體所有細(xì)胞，對生長、神經(jīng)元發(fā)育、生殖和能量代謝的調(diào)節(jié)及正常生理活動的維持至關(guān)重要，所以當(dāng)機(jī)體TH含量減少時可產(chǎn)生較為廣泛的影響，長期缺少TH往往會出現(xiàn)多系統(tǒng)受累癥狀。此外，TSH不僅對甲狀腺，還對其他器官有影響，故討論HT或亞臨床性HT對某一器官的影響時需考慮機(jī)體高TSH水平。HT在中國較為多見，對人們的身心健康影響較大，此病的發(fā)生、發(fā)展嚴(yán)重增加家庭和社會的負(fù)擔(dān)。本文對HT影響各系統(tǒng)器官的機(jī)制作一綜述，旨在為疾病的研究與治療提供新方向。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能減退癥；甲狀腺激素；促甲狀腺激素；器官影響

[中圖分類號] R581 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.023

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，HT）是由自身免疫性疾病、藥物、手術(shù)等各種原因造成的甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）分泌過少或利用障礙而導(dǎo)致的全身性低代謝綜合征。目前中國的HT患病率有所上升，這可能與生活方式改變及人口老齡化有關(guān)。HT發(fā)病隱匿，病程較長，主要癥狀以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主。典型患者有畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、關(guān)節(jié)疼痛、體質(zhì)量增加、女性月經(jīng)紊亂及不孕等癥狀。隨病程的延長及病情的加重，以上癥狀有所加重，更嚴(yán)重者可造成系統(tǒng)器官器質(zhì)性病變。因此，對HT及其并發(fā)癥的研究具有重要意義。

1HT對各系統(tǒng)的影響及機(jī)制

1.1HT與心血管系統(tǒng)

HT患者可出現(xiàn)心搏出量減少、心動過緩等癥狀，最終可導(dǎo)致心肌萎縮^[1]。肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺ATP酶2a（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca²⁺ATPase 2a，Serca2a）作為一種重要的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將鈣重攝取到肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，成為影響心臟舒張功能的決定因素。TH相對缺乏時可導(dǎo)致心肌細(xì)胞編碼Serca2a的基因表達(dá)下降，Serca2a蛋白水平降低，鈣攝取減少，最終導(dǎo)致舒張功能受損，隨后心肌細(xì)胞的鈣離子循環(huán)和收縮力也發(fā)生異常變化，導(dǎo)致收縮功能下降^[2-4]；此外，Serca2a的活性還可被升高的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制，其抑制效應(yīng)通過TSH與心肌細(xì)胞促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）的結(jié)合增加而產(chǎn)生^[5]。與Serca2a功能相反，蘭尼堿受體（ryanodine receptor2，Ryr2）是肌質(zhì)網(wǎng)中最重要的Ca²⁺釋放通道，在收縮期發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究表明血清TSH可下調(diào)亞臨床性甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）大鼠心肌細(xì)胞中Serca2a和Ryr2的mRNA和蛋白表達(dá)量，且這種下調(diào)與TSH呈濃度依賴關(guān)系^[6]。由此可見較高的血清TSH濃度可通過影響Serca2a和Ryr2活性導(dǎo)致更嚴(yán)重的心肌收縮和舒張功能障礙。Zhang等^[7]研究顯示TSH在心肌細(xì)胞上靶向與TSHR結(jié)合，并通過miR-1a下調(diào)超極化激活環(huán)核苷酸門控通道的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控心功能，引發(fā)心室肌萎縮和心臟收縮功能障礙。至于HT中出現(xiàn)的心肌萎縮還需進(jìn)一步深入研究。

除心臟器質(zhì)性改變和收縮、舒張功能障礙外，心率及節(jié)律同樣有所改變。已證實HT和甲狀腺功能亢進(jìn)癥都可增加心房顫動的易感性，表明正常TH水平是防止心律失常和心房顫動所必需的^[8]。在動物模型中，HT與心臟電功能障礙有關(guān)，部分原因是晚期鈉電流增加，心律失常的易感性增強(qiáng)^[9]。原發(fā)性HT患者心率降低，而在中樞性HT中影響不明顯，提示TSH與心率降低有關(guān)，深入研究結(jié)果證實，TSH對復(fù)極化K⁺電流的抑制是大多數(shù)電重構(gòu)的基礎(chǔ)，通過心臟TSH受體/蛋白激酶A通路的激活造成心臟電重構(gòu)和心律失常^[10]。

研究證實HT可增加動脈粥樣硬化發(fā)生概率，肝脂質(zhì)代謝紊亂造成高血脂，是動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素之一^[11]。TH降低時肝細(xì)胞中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的表達(dá)下降，影響脂質(zhì)譜，循環(huán)殘粒脂蛋白清除減少，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生^[12]。TSH可激活巨噬細(xì)胞中的絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB通路，增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其對單核細(xì)胞的募集，加重動脈粥樣硬化^[13]。研究顯示轉(zhuǎn)化生長因子激酶1在巨噬細(xì)胞中的活性增加，抑制其下游單磷酸腺苷激活的蛋白激酶和UNC-51樣激酶1，最終間接加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展^[14]。在HT動物模型中還發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞凋亡對動脈粥樣硬化的早期發(fā)展有作用，具體機(jī)制有待深入研究^[15]。

1.2HT與消化系統(tǒng)

消化系統(tǒng)中的肝臟與甲狀腺在健康和疾病中存在復(fù)雜的關(guān)系，肝臟在TH的活化和失活、運(yùn)輸和代謝中發(fā)揮重要的生理作用，反之TH也影響肝細(xì)胞的活性和肝臟代謝^[16]。近年來HT引起非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的機(jī)制研究較受關(guān)注。NAFLD的特點是肝臟內(nèi)脂肪含量超過5%，但堆積的脂肪并非由過量飲酒或長期服用某些特定藥物等繼發(fā)性因素所引發(fā)^[17]。HT誘導(dǎo)的NAFLD涉及多種肝內(nèi)外機(jī)制，這些機(jī)制共同導(dǎo)致三酰甘油在肝臟中積聚；HT還可誘發(fā)高膽固醇血癥，膽固醇增加被認(rèn)為是促進(jìn)NAFLD發(fā)生的因素之一。研究發(fā)現(xiàn)膽固醇對HT誘導(dǎo)的NAFLD發(fā)病機(jī)制無作用^[18]；但另一項研究顯示HT通過促進(jìn)膽固醇生物合成誘導(dǎo)膽固醇膽結(jié)石形成^[19]。

HT除和肝臟關(guān)系密切，還影響胰腺的生理功能。研究表明HT對胰腺外分泌腺泡細(xì)胞的形態(tài)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響，降低胰腺提取物中的淀粉酶和脂肪酶水平，這些改變可能與胰蛋白酶水平升高有關(guān)，補(bǔ)充TH可恢復(fù)腺泡細(xì)胞的形態(tài)和功能^[20]。

1.3HT與運(yùn)動系統(tǒng)

嬰幼兒期的HT可導(dǎo)致呆小癥，“小”是指對骨骼發(fā)育的影響。TH受體（thyroidhormone receptor，THR）主要分為TRα1和TRβ1，TH分別通過TRα1和TRβ1控制增殖中的未成熟軟骨細(xì)胞向成熟的肥厚軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，后成為骨骺上的成骨細(xì)胞^[21]。HT導(dǎo)致此作用機(jī)制減少而影響骨骼的發(fā)育。患有甲狀腺功能障礙的個體可經(jīng)歷骨質(zhì)流失和低骨密度，且有骨質(zhì)疏松癥甚至骨折的風(fēng)險，當(dāng)甲狀腺功能狀態(tài)恢復(fù)正常后骨密度可恢復(fù)^[22]。正常的甲狀腺功能對骨骼正常發(fā)育和功能維持至關(guān)重要。

雖然甲狀腺功能減退性肌病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但提出的機(jī)制包括糖原分解和氧化代謝改變、收縮蛋白表達(dá)改變和神經(jīng)介導(dǎo)的損傷，這些機(jī)制可導(dǎo)致罕見的肌肉表現(xiàn)，如橫紋肌溶解、急性骨筋膜室綜合征等^[23]。對骨骼肌TRα1顯性失活突變基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞的自噬水平、線粒體周轉(zhuǎn)、脂肪酸使用和三羧酸循環(huán)通量減少，肌纖維表型發(fā)生改變，導(dǎo)致大多數(shù)明顯的HT患者出現(xiàn)肌肉僵硬、肌痛、痙攣、易疲勞等癥狀^[24]。

1.4HT與女性生殖系統(tǒng)

TH對維持生殖功能至關(guān)重要，TH的支持失調(diào)可損害卵泡發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)HT大鼠的卵巢質(zhì)量低于對照大鼠，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)TH失調(diào)可降低卵巢細(xì)胞中羊毛甾醇14α-脫甲基酶（sterol 14α-demethylase，CYP51）和卵泡刺激素受體的表達(dá)^[25]。CYP51是甾醇和類固醇生物合成的關(guān)鍵酶，參與卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟，受卵泡刺激素調(diào)控^[26]。伴隨卵泡刺激素受體表達(dá)的下調(diào)和血清卵泡刺激素濃度的降低，CYP51表達(dá)水平進(jìn)一步降低，從而進(jìn)一步加深對卵巢細(xì)胞發(fā)育的負(fù)面影響^[25]。研究表明成年雌性大鼠慢性HT的誘導(dǎo)可對卵泡儲備和不斷增長的卵泡產(chǎn)生負(fù)面影響，這可能影響生育能力^[27]。

除影響卵巢功能外，HT還對子宮有負(fù)面影響，具體體現(xiàn)在子宮血管內(nèi)皮生長因子、孕激素受體、雌激素受體和THR及腹脂蛋白表達(dá)的變化；且脂質(zhì)含量和氧化狀態(tài)的改變促進(jìn)子宮增生和炎癥^[28]。子宮容受期是子宮接受胚胎植入的時期，HT通過降低雌二醇水平及減少子宮容受因子同源盒A10和骨橋蛋白的表達(dá)損害子宮容受性，此過程還涉及前列腺素信號通路，導(dǎo)致子宮容受性降低，進(jìn)而影響受精和著床，更甚者出現(xiàn)流產(chǎn)和妊娠后期并發(fā)癥^[29]。綜上，HT可影響女性生殖器官的生理狀態(tài)，甚至嚴(yán)重影響女性的生育能力。

1.5HT與男性生殖系統(tǒng)

雖然HT對女性性腺功能的影響已得到證實，但其對男性生殖系統(tǒng)的影響卻因癥狀不突出被忽略。Sarkar等^[30]提出新生小鼠的HT通過增加青春期前小鼠的氧化應(yīng)激改變睪丸內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，影響生殖細(xì)胞的存活和增殖，進(jìn)而影響生殖功能。另一項針對成年大鼠的研究顯示HT可導(dǎo)致睪丸功能障礙，其可能的分子機(jī)制是雌激素受體和G蛋白偶聯(lián)受體30表達(dá)的改變，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路及細(xì)胞周期蛋白D1的抑制誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，最終誘導(dǎo)睪丸細(xì)胞凋亡^[31]；但該過程中涉及的分子機(jī)制需進(jìn)一步驗證。綜上，HT對無論性功能是否成熟的雄性生殖系統(tǒng)均有負(fù)面影響。

1.6HT與神經(jīng)系統(tǒng)

HT可導(dǎo)致呆小癥，“呆”是指神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。大腦發(fā)育的“關(guān)鍵時期”可見軸突和樹突增殖、突觸形成、膠質(zhì)生成和髓鞘形成等。Liu等^[32]首次證明在正常大腦發(fā)育的“關(guān)鍵時期”，TH水平降低可抑制皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)全長型塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2B（collapsin response mediator protein-2B，CRMP2B）和肌動蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合物第5亞單位（actinrelatedprotein2/3complex5，ARPC5）的表達(dá)，并促進(jìn)CRMP2B短亞型的核轉(zhuǎn)化，CRMP2B和ARPC5的水平變化可通過誘導(dǎo)神經(jīng)突生長抑制和細(xì)胞骨架蛋白解體參與HT介導(dǎo)的中央神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

研究顯示幼胎大鼠和新生大鼠缺乏TH可對海馬產(chǎn)生有害影響，TH在維持正常的海馬自噬機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可通過白細(xì)胞介素激活破壞自噬，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷、學(xué)習(xí)記憶障礙和認(rèn)知缺陷^[33]。研究者在丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)的成年大鼠HT模型中發(fā)現(xiàn)海馬突觸可塑性降低，引發(fā)認(rèn)知能力下降^[34]。還有研究顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是導(dǎo)致HT海馬神經(jīng)元死亡的主要機(jī)制^[35]。HT導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的機(jī)制較為復(fù)雜，仍需更深入的研究。

1.7HT與內(nèi)分泌系統(tǒng)

胎兒下丘腦-垂體-腎上腺軸在控制分娩和器官系統(tǒng)成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Camm等^[36]發(fā)現(xiàn)胎羊在TH缺乏時導(dǎo)致循環(huán)促腎上腺皮質(zhì)激素濃度、腎上腺皮質(zhì)束狀帶體積、類固醇生成酶mRNA水平和血漿皮質(zhì)醇濃度降低，從而影響胎羊成熟和分娩時間。根據(jù)對甲狀腺功能亢進(jìn)和HT動物模型的腎上腺觀察發(fā)現(xiàn)參與兒茶酚胺合成的基因表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)和上調(diào)，表明TH與腎上腺髓質(zhì)存在相互作用，研究表明先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥或HT可改變腎上腺皮質(zhì)發(fā)育及其類固醇生成活性，并對髓質(zhì)基因表達(dá)產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。另外發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)小鼠的腎上腺質(zhì)量增加，而HT小鼠的腎上腺質(zhì)量降低^[37]。

一項隊列研究表明HT是糖尿病的危險因素^[38]；而SCH也可增加血糖水平正常者的胰島素抵抗水平，且TH敏感性降低與患糖尿病的風(fēng)險相關(guān)^[39]。有報道稱，主要涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激1型跨膜蛋白激酶α （endoplasmic reticulum stress type 1 transmembrane protein kinase α，IRE1α）/X盒結(jié)合蛋白1 （X-box binding protein 1，XBP-1）通路的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能在SCH期間誘導(dǎo)葡萄糖代謝異常和胰島素抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[38]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動后，結(jié)合免疫球蛋白從應(yīng)激傳感器IRE1α上解離，導(dǎo)致其通過反式自磷酸化激活，催化細(xì)胞質(zhì)中XBP-1的切除，形成XBP-1的激活模式，從而觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)。激活的IRE1α可刺激應(yīng)激活化蛋白激酶和胰島素受體底物1的磷酸化，進(jìn)而抑制胰島素作用，導(dǎo)致胰島素抵抗^[40]。HT除致胰島素抵抗外，還可造成胰島素分泌缺陷，對HT狀態(tài)下大鼠離體胰島的研究發(fā)現(xiàn)胰島素分泌減少，可能由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2和葡萄糖激酶功能水平下降所致^[41]。一項對大鼠胰島素分泌減少的研究發(fā)現(xiàn)另一可能原因為過度氧化應(yīng)激和抗氧化防御系統(tǒng)惡化，導(dǎo)致β細(xì)胞質(zhì)量和胰島素生物合成減少，并改變胰島素分泌途徑中一些關(guān)鍵物質(zhì)（包括葡萄糖激酶）的功能^[42]。從機(jī)制方面講HT不僅可引發(fā)1型糖尿病也可引發(fā)2型糖尿病，所以仍需進(jìn)一步研究防治HT導(dǎo)致的糖尿病。

2 小結(jié)與展望

近年來，中國的HT患病率呈上升趨勢，無論是自身免疫性疾病還是甲狀腺手術(shù)等因素所致，均需終身治療。替代治療是其主要且簡單有效的治療方式，可起到維持正常生理活動的作用。但不能完全消除并發(fā)癥，甚至可造成某些器官不可逆損傷；HT對機(jī)體各系統(tǒng)的主要器官組織細(xì)胞有不同的影響，且影響的原因和機(jī)制各不相同，還有很多機(jī)制尚未被闡明，如HT或SCH導(dǎo)致心肌萎縮的機(jī)制。因此，HT對人體的負(fù)面影響機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–23）

（修回日期：2024–09–11）