WFDC基因參與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

[摘要]監(jiān)測生物標(biāo)志物可預(yù)測腫瘤的發(fā)生和預(yù)后，為臨床治療和用藥指導(dǎo)提供幫助。隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用前景也越來越廣闊。雖然腫瘤標(biāo)志物的檢測在腫瘤診斷、治療和監(jiān)測中發(fā)揮重要作用，但一些常見的腫瘤標(biāo)志物敏感度和特異性不高，無法滿足臨床需要。由WFDC基因家族編碼的蛋白質(zhì)具有多種活性功能，參與多個瘤種的不同生物學(xué)行為，本文就其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腫瘤；WFDC家族；生物標(biāo)志物

[中圖分類號]R730[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.028

腫瘤是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，2023年全球有1958310例新發(fā)腫瘤病例和609820例腫瘤死亡病例[1]。早期發(fā)現(xiàn)可顯著提高大多數(shù)腫瘤的治愈率。因此，生物標(biāo)志物在腫瘤的診斷中極為重要。乳清酸性蛋白4-二硫鍵核心結(jié)構(gòu)域（WAPfour-disulfidecoredomain，WFDC）基序由約50個氨基酸組成，其包括8個位于確定位置的保守半胱氨酸殘基，它們形成4個二硫鍵[2]。本文就WFDC家族的功能及其在多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為將WFDC蛋白作為診斷標(biāo)志物的可行性提供依據(jù)。

1WFDC家族的功能

WFDC家族的大多數(shù)基因位于染色體20q13，該染色體共有14個WFDC家族成員[3]；而WFDC1基因位于染色體16q24[4]。WFDC家族是一個具有蛋白酶抑制劑和抗菌劑作用的蛋白質(zhì)家族。WFDC1能夠介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和周圍細(xì)胞穩(wěn)定，這對功能性血管結(jié)構(gòu)的形成至關(guān)重要[5]。此外，WFDC1還參與人類免疫缺陷病毒感染期間記憶T細(xì)胞的調(diào)節(jié)。WFDC2也稱為人附睪蛋白4（humanepididymalprotein4，HE4），是一種分泌蛋白，在纖維化和腫瘤中高度表達(dá)[6-7]。研究表明WFDC2是免疫調(diào)節(jié)和宿主防御的關(guān)鍵因子[8]。WFDC3可能參與脂多糖誘導(dǎo)的炎癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)疾病的發(fā)生[9-10]。WFDC14能夠同時控制過度的組織蛋白水解、炎癥細(xì)胞浸潤和活化及微生物入侵[11]。

2WFDC1

2.1WFDC1與黑色素瘤

與正常癌旁組織相比，腫瘤組織中WFDC1表達(dá)下調(diào)，WFDC1被認(rèn)為具有腫瘤抑制作用。在黑色素瘤的發(fā)生過程中，WFDC1通過高甲基化下調(diào)，抑制Dickkopf相關(guān)蛋白1（Wnt信號通路抑制劑）的表達(dá)[12]。但仍需進(jìn)一步研究明確WFDC1啟動子在黑色素瘤進(jìn)展中的調(diào)控作用。

2.2WFDC1與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

WFDC1在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中低表達(dá)，成纖維細(xì)胞在腫瘤的炎癥和纖維化過程中被激活，與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)彼此發(fā)育，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[13]。此外，當(dāng)磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路激活后，促進(jìn)附近的成纖維細(xì)胞聚集和增殖，通過正反饋機(jī)制加速腫瘤進(jìn)展[14]。而過表達(dá)WFDC1可抑制纖維肉瘤細(xì)胞生長。衰老的成纖維細(xì)胞中WFDC1水平表達(dá)上調(diào)[15]。這些研究表明WFDC1在抑制腫瘤和衰老細(xì)胞的增殖方面發(fā)揮作用。

2.3WFDC1與前列腺癌

與正常前列腺組織相比，WFDC1在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)。WFDC1能夠介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和周細(xì)胞穩(wěn)定，這對前列腺癌中血管結(jié)構(gòu)的形成具有重要意義[16]。WFDC1基因編碼前列腺基質(zhì)蛋白20（prostatematrixprotein20，PS20）。體外研究已揭示W(wǎng)FDC1/PS20信號在人類前列腺基質(zhì)細(xì)胞及前列腺淋巴結(jié)癌細(xì)胞中的活動依賴于環(huán)氧合酶-2的參與，表明前列腺間質(zhì)中表達(dá)WFDC1/PS20可通過調(diào)控上皮與組織的生長過程抑制腫瘤進(jìn)展，其具體機(jī)制可能涉及前列腺素合成酶的信號通路[17]。

2.4WFDC1與卵巢癌

WFDC1表達(dá)增強(qiáng)可有效抑制Sorbin和SH3結(jié)構(gòu)域包含蛋白2（Sorbinandsh3domaincontaining2，SORBS2）耗竭介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。WFDC1編碼的分泌因子不僅限制卵巢癌轉(zhuǎn)移，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而抑制卵巢腫瘤。Zhao等[18]研究結(jié)果確定SORBS2及其穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄本在卵巢癌進(jìn)展中的功能作用，可加深對卵巢癌轉(zhuǎn)移分子復(fù)雜性的理解。

2.5WFDC1與肝癌

WFDC1在肝癌組織中顯著下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)在肝癌組織、微囊藻毒素（microcystin-leucinearginine，MC-LR）誘導(dǎo)的L02惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞和肝癌細(xì)胞中，WFDC1mRNA表達(dá)均顯著下調(diào)，隨著MC-LR誘導(dǎo)的L02惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞代數(shù)的不斷增加，WFDC1mRNA表達(dá)逐步下調(diào)，提示該基因參與肝癌的發(fā)生發(fā)展過程[19]。但WFDC1在肝癌中的確切表達(dá)譜和作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3WFDC2

3.1WFDC2與胃癌

WFDC2高表達(dá)與胃癌患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。胃癌患者的胃液中富含WFDC2[20]。WFDC2通過上調(diào)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33促進(jìn)癌前化生，突出WFDC2在早期胃癌發(fā)展中的關(guān)鍵作用。解痙多肽表達(dá)型化生（spasmolyticpolypeptideexpressingmetaplasia，SPEM）是近年發(fā)現(xiàn)的胃癌前病變，與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，WFDC2表達(dá)上調(diào)可單獨(dú)誘導(dǎo)SPEM發(fā)展[7]。因此，WFDC2可作為檢測早期胃癌的生物標(biāo)志物，并為胃癌治療提供新的靶點(diǎn)。

3.2WFDC2與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)WFDC2表達(dá)上調(diào)可能與乳腺癌的侵襲性表型有關(guān)。WFDC2mRNA和蛋白表達(dá)在高級別乳腺癌患者的血漿和腫瘤組織中均增加。因此，與Ⅰ級和Ⅱ級乳腺癌患者相比，Ⅲ級乳腺癌患者的WFDC2表達(dá)水平更高。WFDC2可作為低分化乳腺癌的一個獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)在識別高風(fēng)險乳腺癌患者方面展現(xiàn)出巨大的潛在價值，可幫助乳腺癌患者從更積極的輔助治療中受益。Mirmohseni等[21]觀察到早期乳腺癌患者的血漿WFDC2表達(dá)與健康個體相比顯著增加。檢測血漿WFDC2表達(dá)可用于篩查乳腺癌及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)。與乳腺良性腫塊組和健康對照組相比，乳腺癌組患者的血清WFDC2水平顯著升高，而乳腺良性腫塊組和健康對照組的WFDC2水平比較并無差異[22]；提示血清WFDC2區(qū)分乳腺癌與乳腺良性腫塊的敏感度和特異性較高。

3.3WFDC2與肺癌

WFDC2在氣管和肺組織中高表達(dá)，WFDC2純合缺失小鼠在出生時表現(xiàn)出嚴(yán)重的紫紺，肺組織中Ⅰ型肺泡細(xì)胞凋亡增加，并在不久后死亡[23]。表型的改變提示W(wǎng)FDC2在肺發(fā)育中具有重要功能。早期肺腺癌患者血漿WFDC2水平升高，WFDC2異位表達(dá)促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。因此，WFDC2可能發(fā)揮雙重作用：①維持肺器官的生長和發(fā)育；②誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和發(fā)展[24]。進(jìn)一步的體外研究證明WFDC2可能作為促癌基因促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并抑制肺癌細(xì)胞凋亡[25]。

3.4WFDC2與卵巢癌

WFDC2是上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）的一種生物標(biāo)志物，易在患者血清中檢測到，且在EOC組織中過表達(dá)[26]。體外和體內(nèi)研究證實其在EOC發(fā)生、化學(xué)抵抗和轉(zhuǎn)移中的作用[27]。研究顯示EOC中CD8+T細(xì)胞計數(shù)與血清WFDC2水平成反比。WFDC2不僅促進(jìn)EOC細(xì)胞的侵襲性，還可影響腫瘤微環(huán)境[8]。蛋白組學(xué)分析揭示，用HE4過表達(dá)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基處理卵巢癌細(xì)胞后，觀察到黏著斑激酶信號通路被激活，且在纖連蛋白共存條件下，HE4處理的卵巢癌細(xì)胞中的局灶黏附增強(qiáng)，表明HE4在卵巢癌細(xì)胞惡性行為調(diào)控中的直接作用，并進(jìn)一步證明針對卵巢癌患者HE4的靶向療法的可行性[28]。

3.5WFDC2與子宮內(nèi)膜癌

黏蛋白16（mucin16，MUC16）是一種EOC抗原，臨床上用作診斷卵巢癌的工具，已被證實可預(yù)測卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在子宮內(nèi)膜癌中，血清WFDC2的敏感度顯著高于MUC16，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肌層浸潤方面也優(yōu)于MUC16[29-31]。WFDC2比雌激素受體1和腫瘤蛋白P53具有更高的風(fēng)險比和95%置信區(qū)間，使其成為一種良好且易于評估的子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物[32]。

3.6WFDC2與結(jié)直腸癌

Kemal等[33]研究表明，與健康對照者相比，結(jié)直腸癌患者的WFDC2陽性率更高，且陽性率與淋巴結(jié)受累密切相關(guān)。體外和體內(nèi)試驗的結(jié)果一致支持結(jié)直腸癌患者WFDC2上調(diào)。此外，受miR-149調(diào)節(jié)影響的WFDC2的異常表達(dá)與放療耐藥密切相關(guān)。因此，抑制WFDC2和外源引入miR-149在提高放療敏感度方面表現(xiàn)出巨大潛力，初步為規(guī)避結(jié)直腸癌患者放療耐藥提供一種新的策略[34]。

4WFDC3與結(jié)直腸癌

雌激素受體β（estrogenreceptorbeta，ERβ）是結(jié)直腸癌的一種潛在腫瘤抑制基因，ERβ高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者預(yù)后更好。WFDC3通過介導(dǎo)ER+Uv6Rp8znZTQPuK7qoyQLrIwezlpwk8C/+vfBwsQU8Q=β泛素化和穩(wěn)定性被確定為雌激素/ERβ途徑的調(diào)節(jié)因子，其通過ERβ/轉(zhuǎn)化生長因子β受體1（transforminggrowthfactor-βreceptor1，TGFBR1）信號軸促進(jìn)雌激素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移抑制。WFDC3與ERβ相互作用，并通過抑制蛋白酶體依賴性降解增加WFDC3蛋白的穩(wěn)定性。WFDC3通過ERβ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制TGFBR1表達(dá)。galunisertib（一種用于靶向TGFBR1的臨床試驗藥物）可阻斷TGFβ信號傳導(dǎo)，影響由WFDC3耗竭誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞遷移[35]。此外，WFDC3高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好。

5WFDC14

5.1WFDC14與結(jié)直腸癌

WFDC14又稱Elafin，Motta等[36]將表達(dá)Elafin的乳酸菌用于急性和慢性結(jié)腸炎小鼠模型，結(jié)果顯示炎癥緩解和腸道穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。Bermúdez-Humarán等[37]比較分泌Elafin、IL-10和TGFβ1的乳酸菌在結(jié)腸炎小鼠模型中的功效，結(jié)果表明產(chǎn)生IL-10或TGFβ1的乳酸菌僅對某些炎癥參數(shù)起作用，但給予Elafin后所有炎癥指標(biāo)均顯著降低。基于此，乳酸菌提供的Elafin或可成為未來結(jié)直腸癌治療方法之一。結(jié)直腸癌早期Elafin表達(dá)增加，這可能是炎癥狀態(tài)的適應(yīng)性升高。但在惡性腫瘤中Elafin下調(diào)，可能與炎癥微環(huán)境改變或Elafin耗竭有關(guān)。因此，可以設(shè)想為此類患者提供Elafin黏膜遞送作為當(dāng)前治療的補(bǔ)充，以促進(jìn)組織修復(fù)和恢復(fù)體內(nèi)平衡。

5.2WFDC14與乳腺癌

在乳腺癌患者中Elafin通常為高表達(dá)。雖然尚不清楚Elafin在正常上皮細(xì)胞中的作用，但它在傷口修復(fù)和先天免疫中發(fā)揮重要作用，可通過自分泌和旁分泌快速響應(yīng)組織損傷，提示表達(dá)Elafin的腫瘤可能有效地選擇了其在組織修復(fù)和穩(wěn)態(tài)中的作用以促進(jìn)腫瘤生長[38]。Caruso等[39]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，Elafin在乳腺癌和卵巢癌中下調(diào)，表明Elafin具有腫瘤抑制特性。Elafin陽性的腫瘤細(xì)胞盡管頻率低，但具有侵襲性，且與患者的不良預(yù)后相關(guān)。

5.3WFDC14與卵巢癌

Elafin蛋白在漿液性卵巢癌中過表達(dá)，并與不良預(yù)后顯著關(guān)聯(lián)[40]。研究證實Elafin過表達(dá)與卵巢癌患者生存時間短有關(guān)，是卵巢癌患者總生存的獨(dú)立預(yù)測因子，可能在卵巢癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[41]。Elafin蛋白可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖并降低其對基因毒性物質(zhì)的敏感度，對預(yù)測EOC患者對化療的反應(yīng)具有重要意義[42-43]。研究表明Elafin表達(dá)與B細(xì)胞、T細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均呈正相關(guān)。高表達(dá)Elafin的卵巢癌患者對免疫治療反應(yīng)良好。

5.4WFDC14與食管癌

研究發(fā)現(xiàn)食管癌組織的Elafin表達(dá)明顯高于正常組織，且高表達(dá)Elafin的食管癌患者預(yù)后不良。將食管正常細(xì)胞分別進(jìn)行Elafin過表達(dá)和敲低，并進(jìn)行全基因表達(dá)的通路分析，結(jié)果顯示Elafin影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）相關(guān)基因表達(dá)。體外研究也證實在Elafin的作用下，EMT相關(guān)蛋白標(biāo)志物表達(dá)發(fā)生相應(yīng)變化。既往臨床及臨床前研究已揭示EMT通路與細(xì)胞侵襲能力、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良臨床結(jié)局或疾病復(fù)發(fā)緊密關(guān)聯(lián)[44]。Wu等[45]的研究進(jìn)一步揭示血清Elafin與食管癌患者預(yù)后不良之間的生物學(xué)機(jī)制；體外研究表明Elafin可通過EMT途徑促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲[46]。表明通過抑制Elafin有望提升食管癌患者的生存率。

6小結(jié)與展望

隨著選擇性分子靶向治療技術(shù)的興起，生物標(biāo)志物在腫瘤患者的臨床管理中發(fā)揮重要作用。生物標(biāo)志物在患者尚未出現(xiàn)明顯癥狀或癥狀較為輕微時，即能發(fā)現(xiàn)其潛在的健康問題，從而顯著提升治療成功的可能性，并有效降低死亡率。值得注意的是，多個WFDC家族基因與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程緊密相關(guān)，其重要性不容忽視。然而，這些基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的具體機(jī)制尚待深入探究。基礎(chǔ)研究與臨床試驗的持續(xù)推進(jìn)有望揭示W(wǎng)FDC家族基因作為生物標(biāo)志物在腫瘤檢測、診斷及治療中的潛在價值，尤其是在腫瘤的早期診斷、有效治療及預(yù)后監(jiān)測方面，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–04）

（修回日期：2024–08–05）

《中國現(xiàn)代醫(yī)生》雜志誠聘審稿專家的啟事

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