原發免疫性血小板減少癥合并急性腦梗死3例

[摘要]本文回顧性分析3例初診原發免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）合并急性腦梗死患者的病例資料，并通過復習文獻討論ITP患者的血栓事件發生概率、危險因素及其預防和治療措施，為臨床評估ITP患者合并血栓、栓塞風險、早期干預并制定個體化治療方案提供參考。

[關鍵詞]動脈血栓；原發免疫性血小板減少癥；出血；腦梗死

[中圖分類號]R558.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.032

原發免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一種由自身免疫介導引起的獲得性出血性疾病，其特征為血小板數量減少。大多數患者起病時臨床表現為皮膚黏膜瘀點、紫癜和口腔或鼻腔黏膜出血，且多數患者初診時的血小板計數＜20×109/L[1]。初診ITP的同時合并血栓形成者少見，本文介紹3例初診明確診斷為ITP合并急性腦梗死患者的診治經驗，并復習有關ITP血栓栓塞的相關文獻，以供臨床醫生參考。

1病例資料

病例1，女，55歲，2023年6月3日因皮膚黏膜出血、牙齦出血就診于河南大學淮河醫院血液科門診，查血常規示血紅蛋白117g/L，血小板計數26×109/L，白細胞計數4.81×109/L。患者既往體健。入院后骨髓細胞形態學提示骨髓增生活躍，巨核細胞增多伴有成熟障礙；甲狀腺功能、自身免疫功能17項、巨細胞病毒、EB病毒、細小病毒免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M及肝炎相關病毒未見異常，腹部彩超未見肝脾大，排除繼發性血小板減少，明確診斷為ITP。6月4日復查血常規示血紅蛋白102g/L，血小板計數5×109/L，肝腎功能無異常，給予地塞米松40mg靜脈滴注，并輸注機采血小板1個治療量預防出血，同時給予護胃、預防骨質疏松藥物治療。治療第1天晚20點左右，患者入廁時突然出現左下肢無力，并呈進行性加重。查體可見左側鼻唇溝變淺，左側額紋消失。左側肢體肌力4–級，四肢肌張力正常。左側巴賓斯基征陽性，無腦膜刺激征。急診頭顱CT提示雙側側腦室旁少量缺血性病變，急查血常規示血小板計數28×109/L，凝血功能六項無異常。進一步完善頭顱磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）+磁共振血管成像（magnetic resonanceangiography，MRA）：右側側腦室旁急性期腦梗死，左側大腦后動脈P1段局限性狹窄。診斷為ITP合并大腦后動脈血栓形成腦梗死。因患者血小板計數低于30×109/L，暫給予擴容、調節血脂穩定斑塊治療。暫停地塞米松靜脈滴注，調整為口服潑尼松50mg/d。復查血常規示血小板計數升至78×109/L時給予阿司匹林100mg，1次/d，口服。患者門診隨訪，潑尼松逐漸減量過程中出現血小板計數下降，調整為潑尼松聯合環孢素治療。末次隨訪時間為2023年12月29日，患者潑尼松減停，口服環孢素100mg，復查示血小板計數154×109/L。患者經積極康復鍛煉治療，左側肢體肌力逐漸恢復。

病例2，女，67歲，2023年8月25日因右側肢體無力就診于河南大學淮河醫院神經內科。入院后血常規提示白細胞計數6.9×109/L，血紅蛋白72g/L，血小板計數6×109/L，肝腎功能無異常，請血液科會診后轉入血液科進一步治療。完善自身免疫功能17項、甲狀腺功能、巨細胞病毒、EB病毒、細小病毒IgM及肝炎相關病毒檢查，未見異常。查體可見雙下肢針尖樣出血點，未見肝脾大；右側鼻唇溝變淺，右側額紋消失。右側肢體肌力3–級，四肢肌張力正常。右側巴賓斯基征陽性，無腦膜刺激征。腹部及淺表淋巴結彩超未見異常；骨髓細胞形態學提示骨髓增生明顯活躍，巨核細胞成熟障礙；骨髓活檢符合增生性貧血，巨核細胞數量不少。頭顱MRI：左側側腦室旁、左側額頂葉點片狀急性、亞急性期腦梗死征象。根據臨床表現及實驗室檢查，排除繼發性血小板減少，明確診斷為ITP、缺鐵性貧血合并腦動脈血栓形成腦梗死。給予吸氧，輸注去白細胞懸浮紅細胞糾正缺血缺氧，擴容，調節血脂穩定斑塊，口服多糖鐵復合物膠囊補鐵治療。因患者為初診ITP合并急性腦動脈血栓，治療方案為口服潑尼松30mg/d聯合達那唑0.2g/d，同時給予護胃、預防骨質疏松藥物治療。用藥2d后復查血常規示白細胞計數10.35×109/L，血紅蛋白95g/L，血小板計數73×109/L，給予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集。末次隨訪時間為2024年1月4日，患者潑尼松減停，達那唑停用，復查血常規示三系細胞均在正常值范圍，現服用阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣等腦卒中二級預防藥物治療。

病例3，女，64歲，2024年1月5日因頭暈就診于當地醫院，查頭顱MRI+MRA：左側小腦半球多發腦梗死（急性期）；兩側大腦中動脈未見顯示，考慮重度狹窄。血常規示血紅蛋白102g/L，血小板計數5×109/L，肝功能無異常，因當地診療條件有限，1月6日就診于河南大學淮河醫院。患者既往高血壓病史10余年，間斷口服硝苯地平30mg，血壓控制不佳；糖尿病病史10余年，間斷服用二甲雙胍，未監測血糖。查體：雙上肢皮膚可見散在瘀點、瘀斑，雙下肢針尖樣出血點，腹部查體未觸及肝脾大。骨髓細胞形態學：骨髓增生明顯活躍，未見破碎紅細胞，全片見巨核87個，成熟有血小板形成巨核細胞4個，成熟無血小板形成巨核細胞21個，血小板單個分布，少見，提示巨核細胞成熟障礙。甲狀腺功能、自身免疫功能17項、巨細胞病毒、EB病毒、細小病毒IgM及肝炎相關病毒檢測未見異常，腹部彩超未見肝脾大。排除繼發性血小板減少，診斷為ITP合并腦動脈血栓栓塞腦梗死，糖尿病腎病，高血壓病。患者出現鼻出血，輸注機采血小板1個治療量預防出血，給予潑尼松20mg/d、胰島素降糖、降壓、擴容腦保護藥物治療，同時給予護胃、預防骨質疏松藥物治療。2024年1月10日復查血常規示血紅蛋白111g/L，血小板計數88×109/L，給予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集藥物，并轉入神經康復科行康復治療。末次隨訪時間為2024年3月21日，患者潑尼松減停，復查血常規示三系細胞均在正常值范圍，現服用阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣等腦卒中二級預防藥物治療。

2討論

ITP患者因血小板計數降低，就診時常合并皮膚黏膜出血，且顱腦、內臟出血風險增加。在臨床工作中，常根據實驗室檢查結果給予輸注單采血小板、保護胃黏膜、止血等預防出血性藥物和升血小板藥物治療。但臨床實踐發現血小板的減少并不能預防血栓形成[2]。研究結果顯示ITP患者動、靜脈血栓發生率高于普通人群[3-6]；ITP患者行脾切除術后發生血栓事件的概率明顯增高，是一般人群的3倍，且ITP一線或二線治療藥物也可增加血栓事件的發生概率。

一項納入2009—2015年法國和瑞典初診成人ITP患者9715例的研究評估其動、靜脈血栓發生率及高危因素[6]。兩個國家的數據均顯示動脈血栓的高危因素為高齡、男性、既往動脈血栓病史；使用抗血小板藥物和既往靜脈血栓病史、慢性腎臟病病史分別是法國和瑞典ITP患者動脈血栓形成的高危因素。高齡、既往靜脈血栓病史均是兩個國家靜脈血栓栓塞的高危因素。法國的數據顯示惡性腫瘤也是靜脈血栓栓塞的高危因素。ITP人群動脈血栓和靜脈血栓的高危因素相似。一項來自法國的全國性隊列研究共納入2009—2017年國家衛生數據庫中所有初診成人ITP患者10039例，旨在評估其動、靜脈血栓形成的危險因素，尤其是與治療相關的因素[7]。研究結果表明年齡＞60歲、既往動脈血栓病史、惡性腫瘤病史、脾切除術、糖皮質激素用藥史、血小板生成素受體激動劑（thrombopoietinreceptoragonist，TPO-RA）、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）與靜脈血栓形成風險增加有關。年齡、男性、心血管病史、脾切除術、IVIg、TPO-RA均是動脈血栓形成的危險因素，該研究提示利妥昔單抗的使用與血栓風險增加無關。

中國的大樣本回顧性研究結果提示ITP患者治療隨訪期間可發生動、靜脈血栓事件。Zhou等[8]回顧性分析525例60歲以上老年ITP患者，中位隨訪27個月，26例患者隨訪期間發生血栓，包括腦梗死（20例）、外周動脈栓塞（2例）、深靜脈栓塞（2例）、急性心肌梗死（1例）、腦梗死合并外周動脈栓塞（1例）。張琳等[2]隨訪669例ITP患者，總血栓事件發生率6.73%：靜脈血栓事件13例，包括深靜脈血栓、淺表靜脈血栓、腸系膜上靜脈血栓和門靜脈血栓；動脈血栓事件35例，包括急性心肌梗死、腦梗死、外周動脈血栓。血栓組患者年齡、既往血栓形成史、外科手術史、心血管危險因素≥2個、治療次數≥3次與無血栓組比較有明顯差異，該研究還發現利妥昔單抗可降低血栓栓塞的發生風險。

ITP合并血栓栓塞的具體機制尚未明確，目前認為主要有以下三方面因素。首先，慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的新生血小板，更易發生黏附聚集。ITP患者血小板微顆粒對啟動凝血瀑布發揮重要作用[9-11]；血管內皮的損傷、補體激活及抗凝因子水平降低也參與部分ITP患者高凝狀態的形成[12]。其次，ITP相關治療包括糖皮質激素、IVIg、TPO-RA和脾切除。這些治療在短時間內可快速提升血小板數量，此外糖皮質激素還可誘發高凝狀態[13]。ITP患者使用TPO-RA時發生動、靜脈血栓的風險更高，且可發生在血小板計數很低時。啟動治療后，任何劑量的TPO-RA均可導致異常位置的血栓形成[14]。再者，合并心腦血管疾病高危因素、腫瘤、遺傳性或獲得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可增加ITP患者的血栓風險[7]。

本文3例患者均為初診ITP，發生動脈血栓栓塞時血小板計數＜30×109/L，且患者都有不同程度皮膚黏膜出血，這也說明ITP患者血小板減少時有出血風險，但并未降低血栓形成的風險。3例患者均為女性，其中2例既往體健，1例合并高血壓病、糖尿病。1例既往體健患者在使用大劑量地塞米松后發生動脈血栓事件，考慮糖皮質激素可提升凝血因子Ⅷ水平，抑制纖溶，誘發高凝狀態，且該患者當天輸注機采血小板1個治療量預防出血。另外2例患者尚未啟動升血小板治療時即發生腦動脈血栓栓塞，一方面高血壓、糖尿病是腦卒中的高危因素，另一方面考慮與ITP免疫介導的血管內皮損傷和（或）新生血小板釋放大量微粒相關。復習文獻，治療方案選擇潑尼松1mg/（kg·d），6～8周內停用[15]。血小板計數波動在70×109/L，選用阿司匹林口服，同時給予擴容、保護腦血管等相應治療。

60%～70%的ITP可發展為慢性ITP（病程持續時間＞1年）。由于ITP所致的出血和血栓事件使得ITP的治療復雜，尤其是老年人群和凝血功能紊亂人群。隨著醫學的發展，ITP治療藥物越來越多。成年ITP患者首選一線治療方案為糖皮質激素聯合IVIg；但在選擇二線治療方案時，需與患者及家屬充分溝通，根據患者的生活習慣、基礎疾病、既往治療史等選擇合適的治療方案。因ITP本身及治療方案可導致發生血栓栓塞，臨床工作中需注意監測治療效果和反應，積極評估患者合并血栓/栓塞風險，及早干預，提高患者的生活質量并減少醫療資源的消耗。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–13）

（修回日期：2024–08–26）