中藥制劑治療穩定型心絞痛的臨床研究及評價

摘要 目的：對中藥制劑治療穩定型心絞痛的臨床隨機對照試驗（RCTs）進行收集、匯總、分析和評價，以期為更多的臨床研究提供參考證據，推動臨床研究的進步與發展。方法：通過計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方醫學網（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library數據庫。檢索時間為建庫至2022年5月1日。納入中藥制劑治療穩定型心絞痛的RCTs，對其發表年份、樣本量、療程、干預/對照措施、結局指標、方法學質量等進行分析和評價。結果：納入493篇RCTs，涉及中藥制劑104種；59篇樣本量＞150例；共有31種干預/對照措施，中藥制劑＋常規治療vs常規治療最多（187篇）；467篇RCTs報告了具體療程，以14～28 d為主。結局指標以理化檢測為主，定量指標以血脂為主，定性指標以心電圖療效（有效率）為主。在方法學中，大部分RCTs對分配隱藏、盲法的實施過程描述不清或未提及，操作不規范。倫理審批、知情同意、試驗注冊等未提前報告。結論：已發表的中藥制劑治療穩定型心絞痛的RCTs在設計和實施方面存在些許不足，對試驗結果有一定的影響。因此，需進一步加強試驗設計與實施的規范性、嚴謹性，以提高臨床試驗的可靠性。

關鍵詞 穩定型心絞痛；中藥制劑；隨機對照試驗；循證醫學

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.002

Clinical Study and Evaluation of Chinese Medicine Preparation for the Treatment of Stable Angina Pectoris

DONG Yue¹， YAN Chentao¹， GAO Shiyu¹， ZHANG Lin¹， ZHANG Li²， CAO Hongbo¹

1.College of Traditional Chinese Medicine， Tianjin Medical University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China;

2.The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300150， China

Corresponding Author CAO Hongbo， E-mail： caohb@tice.com.cn

Abstract Objective：Clinical randomized controlled trials（RCTs） of Chinese medicinal preparations for stable angina pectoris were collected，summarized，analyzed and evaluated，with the aim of providing reference evidence for more clinical studies and promoting the progress and development of clinical research.Methods：The databases of Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），WanFang Medical Network（WanFang），VIP，China Biomedical Literature Service（CBM），PubMed，EMbase，and the Cochrane Library were searched.The search period was from the establishment of the database to May 1，2022.Clinical RCTs of Chinese medicinal preparations for the treatment of stable angina were included，and their year of publication，sample size， duration of treatment，intervention/control measures，outcome indicators，and methodological quality were analyzed and evaluated.Results：A total of 493 RCTs were included，involving 104 Chinese medicinal preparations，59 RCTs with a sample size＞150.A total of 31 interventions/controls，with Chinese medicinal preparations＋conventional treatment vs conventional treatment being the most frequent（187）.A total of 467 RCTs reported specific duration of treatment，with 14-28 d being the predominant.Evaluation of outcome indicators was dominated by physical and chemical tests，and quantitative indicators were dominated by blood lipids，count indicators were dominated by electrocardiographic efficacy（efficiency）.In the methodology section，a significant number of RCTs fail to provide clear descriptions or any details regarding the processes of allocation concealment and blinding implementation，resulting in a lack of standardization in their execution.Ethical approval，informed consent，and trial registration were not reported in advance.The published RCTs of Chinese medicinal preparations for stable angina pectoris showed slight deficiencies in design and implementation，which had an impact on the trial results.Therefore，the standardization and rigor of trial design and implementation need to be further strengthened to improve the reliability of clinical trials.

Keywords stable angina; Chinese medicinal preparation; randomized controlled trial; evidence-based medicine

基金項目 國家自然科學基金青年項目（No.82004216）；中國工程院咨詢研究項目-中西醫結合醫學發展戰略研究（No.2019-XZ-32）

作者單位 1.天津中醫藥大學中醫學院（天津301617）；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院（天津300150）

通訊作者 曹紅波，E-mail：caohb1978@qq.com

引用信息 董悅，嚴晨濤，高詩雨，等.中藥制劑治療穩定型心絞痛的臨床研究及評價［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3659-3666.

中藥制劑是中醫學的重要組成部分，是中醫古方和現代藥理研究的結合，經過了多期動物實驗及臨床試驗，最終獲得國家藥品監督管理局批準而產生的。其包括片劑、丸劑、膠囊、注射液等多種劑型^［1］，相比于中醫傳統的湯劑，中藥制劑具有便于攜帶、急用即服、能長時間存儲等優點。隨著國家大力推展中醫藥的發展，中藥制劑作為中醫治療病人的重要橋梁，發揮了舉足輕重的作用。穩定型心絞痛是心絞痛的常見類型^［2-4］。由于人口老齡化程度的加重、生活方式的改變以及各種危險因素的增加，穩定型心絞痛在我國的患病率迅速增加^［5］，給社會、經濟、醫療保障系統帶來了沉重的負擔^［6］。穩定型心絞痛的管理目標是消除或盡可能減輕臨床癥狀，提高生活質量以及降低發病率和死亡率。中醫認為穩定型心絞痛屬于“心痛”“胸痹”的范疇^［7］，本病病位在心，氣血陰陽失調為其發病機制^［8］。2018年《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》^［9］將其分為以下幾種證型：心血瘀阻證、氣滯血瘀證、痰濁痹阻證、寒凝心脈證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心腎陰虛證、心腎陽虛證。在治療方面則根據其不同的致病因素有所側重。中藥制劑治療穩定型心絞痛的效果顯著且安全性高，故被廣泛使用。目前對中藥制劑的臨床研究分析、總結和評價的需求量較大且已發表了相關文獻^［10-14］。本研究主要對治療穩定型心絞痛的中藥制劑進行統計、分析梳理、總結，以期為臨床研究和治療提供更多的數據支撐和參考，促進中藥制劑在穩定型心絞痛中的應用和發展。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究納入的文獻來源于中國知網（CNKI）、萬方醫學網（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（CMB）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library 7個數據庫，檢索時間為建庫至2022年5月1日。中文檢索詞包括“穩定型心絞痛”“穩定性心絞痛”“隨機”“中成藥”“中藥注射液”等。英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Chinese herbal injection”“anginas，stable”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入標準

文獻類型為隨機對照試驗（RCTs）。研究對象為穩定型心絞痛病人。干預措施：A中藥制劑vs其他治療（西藥、基礎治療、其他中藥制劑）；B中藥制劑＋其他治療vs其他治療。每項對照試驗所采用的其他治療應保持統一。結局指標不設限。

1.3 排除標準

穩定型心絞痛合并其他疾病的研究；重復發表的文獻；綜述；動物實驗；學位論文；會議論文；不穩定型心絞痛；干預措施不符合要求的研究（采用中藥湯劑、推拿療法、針灸、穴位貼敷、院內制劑、自擬方、足浴包等治療手段）。

1.4 文獻篩選與資料提取

由兩名背景不同的研究人員按照既定的納入、排除標準獨立進行文獻篩查。將7個數據庫檢索所得的文獻以Refworks形式下載，導入文獻管理軟件NoteExpress中，經過系統和人工查重后，再閱讀題目和摘要進行初步篩查，之后對剩余的文獻進行全文閱讀，最終確定納入文獻的數量。若遇到分歧可兩者討論來協定。按照PICOS的原則提取數據，即研究對象（participants）、干預措施（interventions）、對照措施（comparisons）、結局指標（outcomes）、研究類型（study design），包括題目、作者、發表年限、發表期刊、病名、樣本量、干預措施、治療療程、結局指標等。依據已發布的相關行業標準對結局指標進行分類。在文獻計量學的基礎上統計分析相關信息。

1.5 納入文獻質量評價

采用Cochrane推薦的風險偏倚評估工具^［15］，評估納入文獻的方法學質量，包括倫理審批、知情同意、試驗注冊報告、樣本量估算等。

2 結 果

2.1 文獻量

根據納入、排除標準，通過閱讀全文篩選后最終納入493篇文獻，文獻的發表年份為1997—2022年，歷年發文量均有波動，整體趨勢在上升，其中在2013年發文量最多（41篇）。詳見圖1。

2.2 樣本量

中藥制劑治療穩定型心絞痛的493篇文獻中，42篇樣本量＜60例，263篇樣本量為60～99例，154篇樣本量為100～199例，19篇樣本量為200～299例，15篇樣本量≥300例。樣本量＞150例的RCTs涉及的中藥制劑包括麝香保心丸、丹蔞片、冠心靜膠囊、芪參益氣滴丸、冠心舒通膠囊等33種，麝香保心丸的研究數量和樣本量位居第一。詳見表1。近10年，大樣本量文獻數量逐漸上升，但是整體所占比例較低。詳見圖2。

2.3 干預/對照措施

2.3.1 中藥制劑種類

納入493篇中藥制劑治療穩定型心絞痛文獻中，共涉及104種中藥制劑（口服中成藥79種，中藥注射液24種，中藥氣霧劑1種），詳見表2。在口服的中成藥中，麝香保心丸的發文量最多（80篇），復方丹參滴丸次之（53篇），注射液用丹紅注射液最多（22篇），丹參多酚酸鹽注射液次之（11篇）。

2.3.2 干預/對照措施

493篇RCTs共涉及31種治療手段，其中，中藥制劑＋常規治療vs常規治療最多（187篇），中藥制劑＋西藥vs西藥次之（73篇）。常規治療包括低鹽、低脂飲食，控制血糖、血壓，休息，運動；依據病情給予抗血小板、擴血管、硝酸酯類藥物等（給予藥品與干預/對照措施中的西藥不一致）。詳見表3。

2.4 療程

在493篇研究中，療程為20 min至730 d，其中26篇文獻沒有說明療程，療程為28 d的文獻最多（100篇），療程為14 d的文獻次之（80篇）。療程≤30 d的文獻有276篇；療程為1～3個月（31～90 d）的文獻有164篇；療程為3～6個月（91～180 d）的文獻有23篇；療程為1年（365 d）的文獻有4篇；只有1篇文獻的療程為24個月（730 d），其中，有1項RCTs比較了2個療程，故除去沒有報告療程的研究共有468項研究。

2.5 指標

2.5.1 結局指標分類

本研究納入的文獻中結局指標按照中華中醫藥學會發布的《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術標準》^［16］將納入的493篇文獻按照“核心指標域”進行分類匯總，同時記錄每項結局指標在其中的應用頻次。其中，理化檢測類指標應用 821次，癥狀/體征類指標應用 766次，經濟學評估類指標應用 4次，遠期預后類指標應用13次，中醫病證類指標應用 87次，生活質量類指標應用 21次，安全性事件類指標應用210次。

2.5.2 定性資料指標

在定性資料指標中，選擇“心電圖療效（有效率）”作為反映中藥制劑治療穩定型心絞痛效果的RCTs最多，為237篇；選擇“臨床療效（有效率）”次之（218篇）；選擇“中醫證候療效”的文獻有33篇，中醫證候療效在納入的文獻中占比不高，考慮是因為大部分病人治病選擇以西醫的標準來評價。其他的結局指標使用頻次不多，參考價值有限。詳見表4。

2.5.3 定量資料指標

定量資料主要涉及心絞痛的發作次數與持續時間、實驗室指標、中醫證候積分/評分、其他指標4個方面。從結局指標種類來看，以實驗室指標為主，心絞痛的發作情況次之。心絞痛的發作次數112篇，心絞痛持續時間68篇。因涉及實驗室指標的種類較多，共有98種，總應用頻次為476次，其中，血脂的應用頻次最多（81篇），其次為血液流變學53篇，超09371d17adbf4afd221eb66fc4a540796950a8c5bce447f603704b981bd7a476敏C反應蛋白（hs-CRP）41篇等。定量指標頻次≥5次的分類及應用頻次見圖3。

在納入的493篇文獻中共有10種量表：西雅圖心絞痛評分量表25篇；生活質量表2篇；中醫證候積分/評分43篇；心絞痛癥狀積分/評分11篇；Duke評分1篇；軀體活動積分1篇；認知活動積分1篇；病人滿意程度積分1篇；血瘀證證候積分5篇；疼痛評分1篇。

2.6 方法學質量評價

參照Cochrane推薦的風險偏倚評估工具，針對隨機分配、分配隱藏、受試者及實施者施盲干預、結果盲法評價、結果數據完整性、選擇報告研究結果、其他偏倚等7個條目進行風險評估。每個條目分為“低風險”“風險未知”“高風險”3個方面。在隨機分配方面，12篇沒有提到隨機分配為高風險；364篇僅提到隨機但沒有說明具體方法，為“風險未知”；117篇文章提到了具體的隨機方法（98篇采用隨機數字表法；5篇采用計算機；3篇采用抽簽法；11篇采用區組隨機），提示為低風險；在分配隱藏、盲法及評價盲法中，僅有45篇文獻提到使用盲法，大部分文獻中沒有提到，為“風險未知”；其中，在結局數據的完整性和報告研究結果中均為低風險（沒有數據缺失或者缺失數據不影響結果，文獻中提前提到的結局指標皆實現且沒有意外的結果），其他偏倚風險最高。詳見圖4。

2.7 RCTs前的準備工作

觀察統計納入文獻是否完成了倫理會的審批、是否獲得了病人的知情同意權、是否進行了樣本量的估算、是否完成了試驗注冊，從而對臨床研究的合理性進行檢驗。在納入的493篇研究中，3篇提前完成試驗注冊與報告的，56篇完成方案倫理審批，118篇簽署知情同意書，僅5篇描述了樣本量估算方法。

3 討 論

3.1 合并病癥分析

在最終文獻確定之前，本研究統計了穩定型心絞痛所涉及的合并癥，包括心力衰竭、心律失常、糖尿病、高血壓、肺源性心臟病、高脂血癥、抑郁癥等，其中，合并高血壓、高脂血癥的研究數量最多，今后的研究應當增加合并癥的證據研究，為臨床中治療穩定型心絞痛提供有力證據。

3.2 試驗設計方案

用藥療程多采用28、14 d。中藥制劑＋常規治療vs常規治療或者中藥制劑＋西藥vs西藥是比較常見的干預方法，表明在病人穩定的狀態下增服中藥制劑效果會更加顯著，與此同時，提示中藥制劑的安全性更好，從側面體現了中藥制劑的臨床價值。

3.3 文獻計量學的特點

研究提示，口服中成藥比注射用藥的種類多且在臨床的使用更加方便，其中氣霧劑是一種新型制劑，有待進一步研究以檢測其效果和臨床價值。在所納入的臨床研究中，麝香保心丸的研究量最多（80篇）。樣本量＞150篇的文獻只有59篇，發文量較少，大樣本量的臨床研究有待增加，為中藥制劑的臨床應用提供數據支撐。

3.4 本研究局限性

本研究主要是針對穩定型心絞痛的臨床研究進行的分析、歸納和評價，其他類型心絞痛的臨床研究有待整理總結。納入的RCTs質量有待提高，主要包括以下幾個方面：1）本研究中的結局指標評判標準不統一^［17］，例如“臨床療效”，部分文獻中的臨床療效指心絞痛的發生情況＋心電圖改善結果；而某些臨床療效是指心絞痛癥狀緩解＋硝酸甘油的減少量，甚至有些指標療效是研究者自擬，評判的標準不一致。2）部分臨床研究沒有匯報療程。3）部分文獻沒有得到倫理會的審批、病人的知情同意以及提前的試驗注冊。4）文獻中的隨機分配沒有報告具體的分配流程，部分研究為高風險的分配方式以及針對盲法的實施，這樣試驗結果容易產生偏差，造成試驗的可靠性不高。

3.5 建議

為了提高臨床試驗的質量，推廣中藥制劑治療穩定型心絞痛的廣泛應用，減少不必要的研究浪費，建議如下：1）考慮穩定型心絞痛患病率在我國逐漸增長，口服中成藥的種類過多且相對安全性高，建議選擇優勢品種，開展多中心、大樣本的RCT以及臨床安全性和有效性的二次研究，避免地區差異，提高中藥制劑的穩定性，為臨床研究提供更多的證據，將證據向更高層級轉化。2）研究設計方面，可參考CONSORT量表來設計RCT，提高臨床試驗的合理性、嚴謹性，臨床試驗前完成倫理會的審批，取得病人的知情同意權，提前設計好試驗方案以及注冊，樣本量的估算等步驟^［18］，嚴格執行分配隱藏及盲法的實施，盡量避免出現偏倚，提高臨床研究質量^［19］。3）關于結局指標，應當將結局指標進行統一化、規范化、標準化，可參考“穩定型心絞痛中醫藥臨床研究核心指標集研制”^［20］通過最終共識，有6個指標進入了核心指標集，可將其作為結局指標，由此為今后穩定型心絞痛的中醫臨床研究中的測量和報告提供了最少的指標集合，可以減少臨床試驗間的異質性，以便進行循證研究。

綜上所述，本研究對已發表且信息完整的中藥制劑治療穩定型心絞痛相關的臨床試驗的數據進行整理、分析和總結，且根據現有的問題提出建議，為日后的臨床試驗提供較為完善的參考數據，進一步提升了臨床數據的可靠性。

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（收稿日期：2023-06-30）

（本文編輯 王麗）