心可舒片對冠心病心功能不全的療效非劣效隨機對照試驗

摘要 目的：探討心可舒片治療冠心病心功能不全的療效。方法：將確診冠心病心功能不全病人30例按完全隨機數字表法隨機分為對照組（15例）與試驗組（15例）。對照組接受常規藥物治療加安慰劑，試驗組接受常規藥物治療聯合心可舒片，共治療8周。檢測血清腦鈉肽（BNP）、左心室射血分數（LVEF）、6 min步行試驗（6MWT）。比較治療前、中、后兩組心功能。采用明尼蘇達州心功能不全生命質量評價表（MLHFQ）評價生活質量，并觀察安全性。結果：治療前，兩組一般資料、6MWT、MLHFQ評分、BNP水平、LVEF比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周時，兩組6MWT、MLHFQ評分均較治療前改善，對照組治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05），試驗組治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05），且試驗組6MWT較對照組更優（P＜0.05）。治療8周后兩組6MWT、MLHFQ評分均較治療前改善（P＜0.05），試驗組6MWT、MLHFQ評分較對照組更優（P＜0.05）；對照組BNP較治療前無明顯下降（P＞0.05），試驗組BNP較治療前下降（P＜0.05），且試驗組低于對照組（P＜0.05）；兩組LVEF較治療前無明顯提高（P＞0.05），兩組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，試驗組治療8周后血常規、肝腎功能指標無明顯變化，兩組均未見明顯不良反應。結論：冠心病心功能不全病人采用常規藥物治療聯合心可舒片，相比常規藥物治療，能夠在更短時間內更好地改善以心血瘀阻為主要病機的冠心病心功能不全病人的心功能，提高生命質量，且具有較好安全性。

關鍵詞 冠心病；心功能不全；心可舒片；血清腦鈉肽；左心室射血分數；6 min步行試驗

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.004

Effect of Xinkeshu on Cardiac Dysfunction in Coronary Heart Disease

CAO Rui¹， XU Ziming²， ZHU Xiaorui³， ZHOU Jianguan³， ZHANG Jun³， WANG Xiaonyv³， GUAN Xiafei³， GUO Yan²

1.Nanjing Pukou District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， Jiangsu， China; 2.Xiyuan Hospital Affiliated to China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; 3.Ruian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ruian 325200， Zhejiang， China

Corresponding Author GUO Yan， E-mail： guoyan0314@126.com

Abstract Objective：To investigate the effect of Xinkeshu on cardiac dysfunction in patients with coronary heart disease.Methods：Thirty patients with cardiac insufficiency diagnosed as coronary heart disease were randomly divided into control group（15 cases） and observation group（15 cases） according to the complete random number method.The patients in control group received conventional drug treatment combined with placebo，while the patients in observation group received conventional drug treatment combined with Xinkeshu tablets for 8 weeks.The cardiac function of the two groups before，during，and after treatment was compared：serum brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction （LVEF），and 6-minute walk test（6MWT）.The Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire（MLHFQ） were used to evaluate the quality of life，and the safety was observed.Results：Before treatment，there was no significant difference in general information，6MWT，MLJFQ score，BNP level，and LVEF between the two groups of patients（P＞0.05）.During 4 weeks of treatment，the 6MWT and MLJFQ scores of both groups were improved compared to those before treatment，these data were no significant difference in the control group（P＞0.05），while，these data were significant difference in the observation group（P＜0.05）.The 6MWT score of the observation group was better than that of the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment， the 6MWT and MLJFQ scores of both groups were improved compared to that before treatment（P＜0.05），and the 6MWT and MLJFQ scores of the observation group were better than those of the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment，there was no significant decrease in BNP in the control group compared to before treatment（P＞0.05）.However，BNP in the observation group decreased significantly compared to those before treatment（P＜0.05） and was lower than that in the control group（P＜0.05）.After 8 weeks of treatment，there was no significant improvement in LVEF in two groups compared to that before treatment（P＞0.05），and there was no statistically significant difference in two groups（P＞0.05）.Compared to the control group，the observation group exhibited no significant alterations in blood routine or liver and kidney function indicators after 8 weeks of treatment.There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups（P＞0.05）.Conclusion：Compared to conventional drug therapy， the combination of conventional drug therapy and Xinkeshu tablets can more effectively improve the cardiac function of patients with coronary heart disease and heart failure，the main pathogenesis is blood stasis in the heart，in a shorter period of time.This treatment could improves quality of life and with better safety.

Keywords coronary heart disease; cardiac dysfunction; Xinkeshu; serum brain natriuretic peptide; left ventricular ejection fraction; 6-minute walk test

基金項目 2022年度沃華科研基金-重點項目（No.BYPDF2212218）

作者單位 1.南京市浦口區中醫院（南京 210000）；2.中國中醫科學院西苑醫院（北京 100091）；3.瑞安市中醫院（浙江瑞安 325200）

通訊作者 郭艷，E-mail：guoyan0314@126.com

引用信息 曹瑞，徐梓銘，朱曉睿，等.心可舒片對冠心病心功能不全的療效非劣效隨機對照試驗［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3675-3681.

冠心病（coronary heart disease，CHD）作為臨床最為常見的心臟疾病，其病情反復，遷延不愈，2011年聯合國正式承認包括冠心病在內的一系列心血管疾病等非傳染性疾病是全球主要健康問題之一^［1］，同時有研究指出中國疾病死亡人數40%以上是由心血管疾病導致^［2］。中國疾病預防控制中心顯示，我國在1990—2016年，我國有近1億例心血管疾病病人，其中冠心病死亡率居于首位，增長高達184.1%^［3］。心功能不全是冠心病的常見合并癥，也是嚴重合并癥之一。冠心病由于心肌長期供血不足導致心肌組織營養障礙，組織增生、纖維化、心肌瘢痕形成等造成了心肌收縮舒張功能減弱，心肌泵的功能受損，從而導致心功能不全的出現。據統計，約48.3%的心力衰竭為冠心病所致^［4］，作為冠心病的嚴重并發癥，合并慢性心力衰竭顯著增加冠心病病人的死亡率^［5］。針對心功能下降提供及時有效的臨床干預，可以降低病人的死亡風險。心可舒片作為治療冠心病的中成藥物，在臨床應用中受到廣泛認可，三七、葛根、丹參等中藥是其主要組成成分，具有活血化瘀、擴張冠狀動脈、改善心肌缺血等作用^［6］，在控制心絞痛再發、縮短心絞痛持續時間、減少用藥、改善心電活動等方面均有相關研究證實^［7］，但其對心功能的影響尚缺乏關注。本研究通過應用單盲法的非劣效性隨機對照試驗，觀察心可舒片對冠心病心功能不全的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2023年1月—2024年1月于瑞安市中醫院及南京市浦口區中醫院確診為心血瘀阻型冠心病病人30例，診斷標準符合《2021年 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR 胸痛評估與診斷指南》^［8］及《中成藥治療冠心病臨床應用指南（2020年）》^［9］。納入標準：1）臨床診斷為冠心病穩定型心絞痛的病人；2）年齡45～70歲；3）臨床癥狀體征平穩且短期內未出現相關不適癥狀；4）紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；5）理解并有能力簽署知情同意書；6）中醫辨證符合心血瘀阻證^［10］。排除標準：1）危及生命的心律失常等試驗相關禁忌證；6周內出現急性冠脈綜合征（ACS）；急性心力衰竭（在血流動力學不穩定初期）；不受控制的高血壓（＞160/90 mmHg）；1周內運動耐受性逐漸惡化或休息時出現呼吸困難；合并有嚴重的主要臟器急慢性疾病；2）認知障礙和（或）精神疾病妨礙理解與參與試驗計劃；3）已參與其他試驗項目。

1.2 樣本量及分組方法

檢索并參考中成藥治療冠心病心功能不全相關研究作為樣本量計算依據^［11］，參考公式^［12］為 n＝2［（μ＋μ）sδ］²，設定 Ⅰ 類錯誤α＝0.25（單側），Ⅱ類錯誤β＝0.2，及μ-＝1.96，μ-＝0.84，設定非劣效δ＝6，結合參考數據最終結果為樣本量n≈26。假設失訪率為20%，最終確認納入受試者n＝30。受試者通過完全隨機數字法，按照1∶1的比例完全隨機分為心可舒片聯合常規治療組（試驗組）和安慰劑加常規治療組（對照組），每組15例。

1.3 干預方法

試驗組：給予常規藥物治療聯合心可舒片（山東沃華醫藥科技股份有限公司生產，國藥準字Z37020042）治療，每次4片，每日3次。對照組：給予常規藥物治療與安慰劑（山東沃華醫藥科技股份有限公司提供，包裝、外觀、氣味、大小與心可舒片均保持一致），保證試驗過程中單盲法的實施。研究共進行8周，干預結束后進行為期2周的隨訪，期間記錄主要心血管不良事件（MACE）；并在隨訪第2周評價受試者生活質量、統計不良反應及其他試驗相關信息。

1.4 評估方法與觀察指標

1.4.1 6 min步行試驗（6MWT）

按照2002年美國胸腔學會（ATS）發布的《6分鐘步行試驗指南》對受試者進行6MWT測試并記錄結果，對受試者的心肺功能進行綜合評價。6MWT結果與心肺功能改善呈正相關。

1.4.2 明尼蘇達州心功能不全生命質量評價表（MLHFQ）

MLHFQ包括對于心功能不全病人生活狀況及疾病狀況的評價。所有項目均采取0～5分的6級評分法，得分高低反映病人日常生活受到的影響程度，分值越高，表明影響越大。

1.4.3 腦鈉肽（BNP）

采用采血檢驗BNP方式，評價病人心功能變化情況。

1.4.4 心臟超聲

心臟超聲在院內超聲檢測室完成檢查，不同階段的檢查由相同醫師操作^［13］，測定并記錄病人左心室射血分數（LVEF）。

1.4.5 安全性分析

檢測受試者干預前后的血常規、肝腎功能指標變化，觀察是否有不良反應發生。并在試驗過程中記錄惡心嘔吐、食欲下降、皮疹、腹瀉等不良藥物反應的發生情況。此外，針對突發不良事件的可能，采取24 h研究人員咨詢解決方式，盡最大可能保證受試者試驗安全性。

1.5 統計學處理

采用SPSS 26.0進行統計分析。定量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗進行統計學檢驗（非正態資料采用秩和檢驗），治療前后采用配對t檢驗（非正態資料采用配對秩和檢驗）；定性資料用例數和百分比（%）表示，采用χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

1.6 倫理及道德聲明

本研究經瑞安市中醫院醫學倫理委員會批準實施（批件號：RAZYEC-2023-07-A011）。所有受試者入組前需要完全了解試驗內容，并自愿簽署知情同意書后進行入組干預。

2 結 果

2.1 一般情況

兩組年齡、身高、體重等一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組6MWT距離比較

治療前，兩組6MWT距離比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組6MWT距離均增加，僅試驗組改善差異有統計學意義（P＜0.05）；治療8周后，兩組6MWT距離均明顯大于治療前（P＜0.05），且試驗組改善明顯優于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組MLHFQ評分比較

治療前，兩組MLHFQ評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組MLHFQ評分均較治療前下降，對照組差異無統計學意義（P＝0.109），試驗組差異有統計學意義（P＝0.003），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組MLHFQ評分呈下降趨勢，組內比較差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組下降更明顯（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組BNP水平比較

治療前，兩組BNP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療8周后，對照組BNP水平較治療前無明顯變化（P＞0.05），試驗組較治療前明顯下降（P＜0.05），且低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組LVEF比較

治療前，兩組LVEF比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組LVEF較治療前無明顯變化（P＞0.05），兩組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表5。

2.6 安全性指標

兩組治療期間均未出現明顯不良反應，且血常HP8w9xLhBJ18qLZxKii2PRDQfDRmiuRHonL+8jHrcNI=規、肝腎功能無明顯變化。詳見表6。

3 討 論

冠心病在中醫學中屬于“胸痹”范疇，雖以五臟虛損為基礎，但瘀阻脈絡為其核心病機^［14］。一項納入8 129例冠心病病人的研究發現，“血瘀”為出現頻次最高、嚴重程度最重的證候要素，并且隨著時間發展，呈浮動上升趨勢^［15］，準確把握疾病證候變化特征，有助于臨床精準施治。瘀血是血液凝聚而成的病理產物，為體液所化，是胸痹廣泛致病的病理因素^［14］。瘀血日久易凝滯氣機，阻滯氣血運行，影響氣血津液輸布，為冠心病心血管病事件發生主要病因之一^［14-16］。歷代醫家多以心力衰竭作為獨立疾病，將病機總結為以氣血陰陽虧虛為基礎，瘀水痰毒等邪實為標，辨證以陽虛證、氣虛證以及水停證為主，治以益氣溫陽利水^［17］，忽略了冠心病合并心力衰竭的共同致病機制。心肌細胞肥大、炎癥及纖維化等病理變化，導致冠心病病人在心肌梗死后心臟重塑過程中發生心力衰竭，其中炎癥反應為冠心病最主要的病理改變，包括白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子發揮負性肌力作用^［18］，炎癥學說亦歸為中醫血瘀證范疇^［19］，“血管無氣，必停留而瘀”，氣滯血瘀也為心力衰竭共同的重要致病機制^［20］。故本研究著重心血瘀阻之病機，探討活血化瘀藥物對冠心病合并心力衰竭病人的共同作用。

左心室功能障礙是冠狀動脈疾病的常見后果。BNP及N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）為左心室壓力負荷的標志物，在容量和壓力超負荷的室壁應力作用下，由室性心肌釋放，BNP首先以B型利鈉肽原前體（pre-proBNP）的形式產生，通過信號肽酶轉化為B型利鈉肽原（proBNP），然后裂解成為具有生物活性的BNP和無活性的NT-proBNP^［21］，BNP越高，心功能缺失越嚴重，可作為有效診斷冠心病心力衰竭病人左心室功能的指標^［22］。冠心病合并左心功能不全病人心室肌缺血，游離脂肪酸代謝減慢，腺嘌呤核苷三磷酸堆積，心肌細胞能量代謝障礙加重心肌細胞的損傷和壞死^［23］，心室收縮功能降低，射血分數（EF）下降，LVEF成為評估左心室功能最常用的單一參數^［24］，可以衡量左心室整體收縮功能。本研究結果顯示，經過8周治療后，病人BNP水平降低，Fu等^［25］同樣觀察到，給予高齡髖關節骨折圍術期合并心力衰竭的病人心可舒片治療后，BNP水平較對照組明顯下降，提示心功能不全改善。在一項針對60例非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人的研究中，付玉軒等^［26］發現，在常規治療基礎上，給予心可舒片治療4周，非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人的NT-proBNP水平下降，提示心可舒片對心力衰竭具有保護作用。心肌梗死后，無活性的成纖維細胞累積，轉化生長因子-β（TGF-β）誘導心肌成纖維細胞Ⅰ型及Ⅲ型膠原纖維的表達，加重心肌纖維化的發生，致使心功能下降^［27］。心可舒片通過下調TGF-β和間質膠原酶的表達，抑制細胞自噬減輕心臟纖維化，改善心功能^［28］。雖然本研究中外周血BNP已經表現心力衰竭改善證據，但心臟彩超未發現LVEF明顯提高，這與吳濱等^［29］研究結果不一致。心可舒片有效成分復雜，雖然已有大量研究證實其中多種有效提取物單一成分對缺血后心肌細胞有保護作用，但其作為復方制劑改善冠心病后心功能的研究缺乏，協同作用機制不明，本研究結果顯示，心可舒片干預后，試驗組LVEF較對照組有上升趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05），要明確其對心臟結構的作用及對臨床終點的影響，還需要進一步隨訪和擴大人群研究。

缺血性心電活動廣泛影響老年病人的下肢力量及有氧耐力，降低老年人體力活動水平^［30］。6 min步行能力為有氧耐力的重要組成部分，步行距離下降同心臟失代償相關，與NYHA心功能分級具有良好的相關性^［31］，可反映不同程度心力衰竭病人的運動能力^［32］，是一種簡便、客觀、可靠的測試方法。本研究中，兩組治療4周及8周后6 min步行距離均提升，但試驗組在治療4周時即較對照組表現出更好的步行距離，且在試驗的不同時間段，試驗組的步行距離均較對照組更優，提示心可舒片治療可以在更短時間內改善病人心肌有氧耐力，縮短心功能恢復周期。心可舒片中多種有效成分，尤其丹參可以預防心肌纖維化、改善心臟的收縮與舒張功能，提高6 min步行距離，改善心力衰竭^［33］。一項對丹參提取物丹參多酚鹽的研究顯示，與常規藥物治療比較，給予丹參多酚鹽注射液治療2周后，NYHA心功能分級Ⅲ級病人的6MWT距離普遍提升，LVEF升高，外周血中TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 mRNA和蛋白表達明顯下降，且單核細胞Toll樣受體4（TLR4）、核轉錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）mRNA和蛋白表達明顯下降，提示丹參多酚酸鹽可能通過抑制慢性心力衰竭病人外周血單核細胞TLR4/NF-κB信號通路，減輕炎性反應，改善心功能^［34］。本研究中，心可舒片使6MWT距離8周內提升12.5%［從（430.80±44.38）m升至（484.67±51.21）m］，明顯優于對照組的7.8%［從（405.07±69.84）m升至（436.87±59.25）m］，步行能力的提升促進機體對氧氣的輸送及利用^［35］，目前雖尚未有大量針對心可舒片改善有氧運動能力的研究，但已有研究證實，心可舒片可有效降低運動平板陽性率，改善冠狀動脈微循環，提高了心肌耐缺氧能力^［36］。心功能下降的病人社會活動減少，社會適應能力下降，伴隨著認知功能下降和生活質量的顯著惡化，表現出社會孤立傾向及對慢性心力衰竭軀體表現的過度關注^［37］。運動能力的改善可以提升病人自我認知及生活質量^［38］，本研究中，心可舒片干預8周后病人MLHFQ評分較對照組明顯下降，有氧耐力的改善促進病人體力活動的恢復，對于提升心功能不全病人的心肺功能，提高生活質量及改善遠期生存具有積極意義^［39］，同時心可舒片中丹參清心除煩，山楂配伍木香調整一身之氣，具有調節情緒，改善社交能力，提高心理認知等雙心效應^［40］，共奏身心同治之效。

心可舒片由丹參、三七、葛根、木香、山楂配伍組成，丹參為祛瘀要藥，涼血活血祛瘀，三七活血止血祛瘀，葛根辛散通痹^［41］，木香行氣止痛，山楂行氣散瘀，攻補兼施，具有行氣活血化瘀功效。現代藥理學研究證實，心可舒片有效成分具有抗心肌缺血、減少缺血再灌注損傷、改善內皮功能、抗炎癥反應、改善心功能等藥理作用^［6］。Liu等^［42］在斑馬魚和人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）中對心可舒片116種有效成分的鑒定發現，心可舒片主要由酚酸、異黃酮和三萜類化合物組成，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路、晚期糖基化終末產物-受體（AGE-RAGE）信號通路、核苷酸寡聚化結構域（NOD）樣受體信號通路、血管內皮生長因子（VEGF）信號通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路等多條信號通路，緩解酪氨酸激酶抑制劑（PTK787）誘導的節間血管（ISVs）損傷，促進斑馬魚腸下血管叢（SIVs）的生長和HUVECs的增殖和形成。丹參中提取出的丹參多酚酸，通過調控NF-κB、Rho相關的卷曲蛋白激酶等信號通路，減少TNF-α、IL-6等炎性因子釋放，改善血管痙攣，同時減少氧化應激損傷，改善心肌細胞凋亡^［43-44］。在阿霉素（DOX）誘導的小鼠心力衰竭模型中，丹參酮ⅡA表現出改善心肌細胞凋亡的作用^［45］，可誘導新生血管形成，改善心肌梗死后心臟功能^［46］。丹參作為三七聯合治療冠心病頻次最高的藥物，兩者聯用有增強活血化瘀之功效^［47］。三七中含有三萜皂苷、黃酮、氨基酸、多糖、揮發油等活性成分，其中人參皂苷Rg1、Rb1、Rd及三七皂苷R1等可通過多種途徑保護心肌^［48］，主要包括擴張冠狀動脈，促進血管形成，增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧，增強心肌耐缺氧能力，抗炎及抗氧化應激，減少細胞凋亡等^［49-50］。大鼠實驗中，經過三七總皂苷處理后的心肌缺血大鼠，重組人自噬效應蛋白Beclin 1（Beclin-1）、微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ（LC3Ⅱ）蛋白表達含量明顯降低，其下游環節P62蛋白的表達明顯升高，自噬過程受到抑制，使心室收縮功能障礙得到改善^［51］。葛根中黃酮類化合物可以調節離子通道，保護內皮細胞，擴張冠狀動脈，改善冠狀動脈血供，通過多種通路緩解細胞纖維化及自噬，減輕心臟及血管的重構，改善心肌梗死過程中的心室收縮和舒張功能，延長射血時間，在冠心病及心力衰竭中可以表達同樣顯著的炎癥抑制作用^［52］。本研究初步證實心可舒片可在較短時間內改善心肌的耐缺氧能力，提高心功能，對于缺血后心功能不全具有一定保護作用，且與安慰劑比較證實，在經過心可舒片治療8周后，兩組病人的血常規、肝腎功能等指標比較差異無統計學意義，未觀察到明顯出血或皮疹等風險，具有較好安全性，與白麗娜等^［53］的研究結果一致。

綜上所述，冠心病心功能不全病人僅給予常規藥物治療8周內對其心功能、生活質量提高有限；聯合心可舒片能夠在更短時間內更好地改善以心血瘀阻為主要病機的冠心病心功能不全病人的心功能，提高生命質量，具有較好安全性。本研究不足之處在于樣本量較小，復方中各成分的協同作用機制不明，還需要進一步大樣本，深入研究心可舒片的多靶點作用機制。

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（收稿日期：2024-04-18）

（本文編輯 王麗）