冠心病病人脂蛋白（a）、同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性

摘要 目的：探究冠心病病人脂蛋白（a）［Lp（a）］、同型半胱氨酸（Hcy）水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性，為臨床醫師預測冠狀動脈病變嚴重程度提供參考依據。方法：回顧性收集2020年9月—2022年9月在山西省人民醫院心外科因“胸悶、胸痛”收治住院的200例冠心病病人的臨床資料。根據SYNTAX評分標準分為低危組（0～22分）、中危組（23～32分）、高危組（≥33分）；根據Hcy水平（0～15 μmol/L為正常，＞15 μmol/L為升高）、Lp（a）水平（0～300 mg/L為正常，＞300 mg/L為升高）分為Hcy與Lp（a）均正常組、僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均升高組。應用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理分析。比較SYNTAX評分低、中、高危組Lp（a）、Hcy水平差異，分析血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分的相關性。結果：根據SYNTAX評分分組的各亞組間血Lp（a）、Hcy水平高危組＞中危組＞低危組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。LP（a）與Hcy均升高組的SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分相比于僅Lp（a）升高組、僅Hcy升高組、Lp（a）與Hcy均正常組明顯升高（P＜0.05）。Pearson相關分析顯示，SYNTAX 評分、狹窄程度積分、病變特點積分均與血Lp（a）、Hcy水平呈正相關（P＜0.05）。多元線性回歸分析顯示，校正混雜因素后，血Lp（a）、Hcy水平仍與SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分獨立相關（P＜0.05）。結論：冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評分呈正相關，即冠心病病人血LP（a）、Hcy水平越高，冠狀動脈病變嚴重程度越嚴重。二者均可作為判斷冠狀動脈病變嚴重程度的參考指標。

關鍵詞 冠心??；脂蛋白a；同型半胱氨酸；SYNTAX評分；相關性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.018

作者單位 1.山西醫科大學第五臨床醫學院（太原 030001）；2.山西省人民醫院（太原 030012）

通訊作者 褚銀平，E-mail：cypcardio@126.com

引用信息 張再磊，姚智，褚銀平.冠心病病人脂蛋白（a）、同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3749-3753.

冠心病是常見的心血管疾病之一，具有高發病率、高致殘率及高死亡率的特點，已成為全世界關注的重大公共衛生問題^［1］。近年來，我國冠心病的發病率不斷攀升，已經成為我國的主要死亡原因之一^［2］。年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和肥胖是加快動脈粥樣硬化過程和早期心血管事件的一些傳統危險因素^［3］，早期發現和控制冠心病相關危險因素一直是防治冠心病的重點。充分介入傳統危險因素的控制后，冠心病的發病率和部分人群的臨床預后仍沒有完全改善，說明這些冠心病病人可能還存在其他危險因素。因此，挖掘尚未明確的冠狀動脈疾病的危險因素并積極應對，對心血管及腦血管疾病的預后起重大作用。研究表明，異常升高的脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可以加快動脈粥樣硬化性疾病進程^［4］。本研究通過探討血Lp（a）、Hcy水平對冠心病病人冠狀動脈病變嚴重程度及危險程度的影響，為臨床醫師預測冠狀動脈病變嚴重程度提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年9月—2022年9月因“胸悶、胸痛”在山西省人民醫院心臟外科收治住院行冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）檢查診斷為冠心病的200例病人進行回顧性研究。納入標準：1）因“胸悶、胸痛”在我院就診并行CAG檢查的病人。2）冠心病病人為CAG檢查結果異常，且根據SYNTAX評分要求^［5］，“CAG示主要血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈）中至少1支血管存在狹窄≥50%”的病人。3）臨床資料完整。排除標準：1）冠狀動脈痙攣、心肌橋、原發或繼發心肌病、心瓣膜病、嚴重心力衰竭病人；2）既往經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及冠狀動脈旁路移植術（CABG）病史者；3）口服葉酸、維生素B或維生素B等干擾Lp（a）、Hcy代謝的病人；4）近期有感染性疾病的病人；5）有腦血管病的病人；6）甲狀腺功能異常的病人；7）因各種原因（腎功能異常、造影劑過敏等）未能行CAG的病人；8）病歷資料不全的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

收集性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、現病史、既往基礎疾病史（如高血壓、糖尿?。┘拔鼰熓?、飲酒史等。

1.2.2 實驗室指標

病人于入院后次日清晨空腹留取肘靜脈血，行實驗室指標檢測，包括三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、Lp（a）、Hcy等。

1.2.3 CAG檢查及結果分析

CAG檢查：病人平車推入導管室，于C型臂下持續心電壓力監測下行冠狀動脈造影術，常規消毒鋪巾，局部麻醉，Seldinger法穿刺右側橈動脈，沿導絲送入多功能造影導管行左右冠狀動脈造影。該檢查由心血管外科介入組高年資醫師完成。根據SYNTAX評分標準，冠心病定義為：冠狀動脈主要血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈）中至少1支血管狹窄≥50%。CAG結果均由兩名介入治療經驗豐富的心血管外科介入組專家獨立裁定，如果二者之間的意見不統一，則會咨詢第3名心血管外科介入組專家進行裁定。

1.2.4 SYNTAX評分

SYNTAX評分系統是根據冠狀動脈解剖特點進行冠狀動脈病變復雜程度及危險分層的積分系統^［5］，根據病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點定量評價冠狀動脈病變的復雜程度，充分考慮到了冠狀動脈血管病變的各個方面，可作為手術方式選擇的初步判斷手段。根據 SYNTAX評分計算準則，本次研究將其拆分為狹窄程度積分與病變特點積分，狹窄程度積分為各病變節段權重因數與相應狹窄程度的乘積之和；病變特點積分為各病變不良特征積分之和；SYNTAX 評分為兩者之和。

1.2.5 分組

根據SYNTAX評分標準分為低危組（0～22分，124例）、中危組（23～32分，64例）、高危組（≥33分，12例）；根據Hcy水平（0～15 μmol/L為正常，＞15 μmol/L為升高）、Lp（a）水平（0～300 mg/L為正常，＞300 mg/L為升高）分為Hcy與Lp（a）均正常組（102例）、僅Hcy升高組（22例）、僅Lp（a）升高組（20例）、Hcy與Lp（a）均升高組（56例）。

1.3 統計學處理

應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料用均數±標準差（x±s）表示，非正態分布的定量資料用中位數（四分位間距）［M（P，P）］表示。正態分布的定量資料兩組間差異性比較采用獨立樣本t檢驗，多組間差異性比較采用方差分析（方差齊性）和非參數檢驗Kruskal-Wallis H模塊分析（方差不齊），進一步兩兩比較采用LSD檢驗（方差齊性）和Bonferroni檢驗（方差不齊）。偏態分布定量資料的組間比較采用秩和檢驗Kruskal-Wallis檢驗，進一步采用Bonferroni檢驗進行事后兩兩比較。其中Lp（a）濃度呈偏態分布，采用以10為底數進行對數轉換，轉換后變量符合正態分布。定性資料采用例數、百分比（%）表示，組間比較采用χ²檢驗，多組間對比采用Bonferroni法進行卡方分割后兩兩比較。兩變量間的相關性分析利用Pearson相關性分析法。血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評分的相關性采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 低、中、高危組一般資料比較

隨著冠狀動脈病變危險程度的增加，Lp（a）、Hcy水平升高（P＜0.05）。與低危組比較，高危組吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率、TC水平、LDL-C水平、Hcy水平及Lp（a）水平升高（P＜0.05），HDL-C水平降低（P＜0.05）；中危組年齡、TC、LDL-C、Hcy、Lp（a）水平升高（P＜0.05），HDL-C水平降低（P＜0.05）。與中危組相比，高危組TC、LDL-C水平升高（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平各亞組間血脂SYNTAX評分比較

相比于僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均正常組，Hcy與Lp（a）均升高組SYNTAX積分、狹窄程度積分、病變特點積分明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與Hcy、Lp（a）均正常組比較，僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均升高組SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 Pearson相關性分析

SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分分別與血Hcy水平呈正相關（r值分別為0.756，0.747，0.678，P均＜0.05）；SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分分別與Log-Lp（a）呈正相關（r值分別為0.786，0.790，0.656，P均＜0.05）。詳見表3。

2.4 多元線性回歸分析

分別將SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分作為因變量，進行多元線性回歸分析。單因素分析顯示，SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分與血Hcy、Lp（a）水平獨立相關（P＜0.05）。多因素分析顯示，校正混雜因素后，SYNTAX評分、狹窄程度積分、病變特點積分仍與血Hcy水平、Lp（a）水平獨立相關（P＜0.05）。詳見表4。

3 討 論

Lp（a）首次于1963年被Kara Berg發現并命名^［6］。經過進一步研究發現，Lp（a）的結構和成分上與低密度脂蛋白相似，由膽固醇酯、三酰甘油形成的脂質核心和磷脂、游離膽固醇、載脂蛋白B-100（ApoB-100）形成的外層組成，并通過二硫鍵與載脂蛋白A（ApoA）結合^［7］。相關研究表明，人群中Lp（a）濃度差異主要受遺傳因素影響^［8］。因其受到生活方式和生理因素等的影響較小，濃度水平基本保持穩定^［9］?？偨Y國內外的研究，其促進動脈粥樣硬化機制可能包括：1）高濃度Lp（a）的顆粒更小，可以與LDL-C相似的速度進入動脈內膜，對動脈血管壁、內皮細胞表面的蛋白聚糖和纖維蛋白的親和力更強^［10］；而且Lp（a）的氧化磷脂可以結合血管內皮細胞，導致黏附因子上調，血管平滑肌細胞增殖，促進泡沫細胞生成，更容易發生動脈粥樣硬化^［11］；2）Lp（a）結合的ApoA與血纖維蛋白溶酶原結構高度相似，因此，可以通過競爭性結合纖維蛋白溶酶原受體，繼而抑制血液中纖維蛋白溶酶原激活，導致發生血栓、動脈閉塞等不良血管事件^［12］。3）Lp（a）表面包裹有膽固醇、氧化磷脂，嵌有親水性載脂蛋白，這些結構導致Lp（a）更易沉積在血管壁下，加快動脈粥樣硬化的進程^［12］。4）較小的Apo（a）異構體與小密度低密度脂蛋白（LDL）和氧化LDL顆粒表現出協同作用^［13］。

本研究中，相較于低危組，中、高危組血Lp（a）水平明顯升高（P＜0.05），高危組血Lp（a）水平最高。通過Pearson相關性分析得出，冠狀動脈病變嚴重程度與血Lp（a）水平呈正相關（r＝0.786，P＜0.05）；調整混雜因素后，通過多元回歸分析得出冠狀動脈病變嚴重程度仍與血Lp（a）水平獨立相關（P＜0.05）。進一步分析發現，血Lp（a）水平與冠狀動脈狹窄程度積分、病變特點積分均呈正相關（r值分別為0.790，0.656，P均＜0.05），校正混雜因素后，血Lp（a）水平仍與冠狀動脈狹窄程度積分、病變特點積分獨立相關。

Tsimikas等^［14］通過冠狀動脈CT血管成像檢查，觀察不同Lp（a）水平的冠心病病人1年中冠狀動脈斑塊體積變化情況，研究結果顯示，合并高Lp（a）水平的冠心病病人與合并低Lp（a）水平的冠心病病人相比，1年中冠狀動脈斑塊體積明顯增大。Peng等^［15］通過研究Lp（a）水平與冠狀動脈鈣化的相關性發現，Lp（a）水平與冠狀動脈的鈣化和嚴重程度呈正相關。本研究結果與以上研究結果相符，均提示Lp（a）可能通過促進冠狀動脈粥樣硬化和鈣化，影響冠狀動脈狹窄程度及冠狀動脈鈣化等方式加重冠心病病人冠狀動脈病變程度。

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，通過蛋氨酸去甲基化產生，是血管內代謝所需的氨基酸^［16］。近年來，大量研究表明，血Hcy水平升高可改變血管內皮結構和功能，加速動脈粥樣硬化斑塊的產生、變大^［17-18］?？偨Y國內外的研究，其促進動脈粥樣硬化機制可能包括：1）Hcy中的巰基通過發生自氧化，促進氧自由基和水合過氧化物生成，增加了氧化應激產物，加速氧化型LDL生成，氧化型LDL更容易進入血管內膜細胞，形成和擴大脂質壞死核心，促進動脈粥樣硬化^［17］；2）Hcy直接損害血管內皮細胞，刺激機體產生大量炎性因子，繼而促進巨噬細胞向血管內皮損傷處黏附、聚集，加速形成泡沫細胞，加快動脈粥樣硬化進程^［18］；3）Hcy通過激活并誘導血小板黏附聚集，導致冠狀動脈內血栓形成；4）Hcy抑制一氧化氮合酶的表達和減慢其磷酸化進程，影響血管內一氧化氮的生成和利用，血管內皮結構和功能受損，加速了冠狀動脈粥樣硬化病變^［19］。本研究結果與以上研究相符，均提示Hcy通過參與冠狀動脈粥樣硬化病變發展，改變冠狀動脈病變嚴重程度，為冠心病診斷及其不良預后評估提供依據。

本研究應用SYNTAX評分對冠心病病人冠狀動脈病變嚴重程度進行評估，發現與低危組相比較，中、高危組Hcy水平明顯升高，差異有統計學意義。并通過Pearson相關性分析得出血Hcy水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關（r＝0.756，P＜0.05）；即血Hcy水平與冠心病病人冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關。多元線性回歸分析顯示，校正年齡、煙酒史、血脂濃度等混雜因素后，血Hcy水平仍與冠狀動脈病變嚴重程度獨立相關（P＜0.05）。校正年齡、煙酒史、血脂濃度等混雜因素后，血Hcy水平與狹窄程度積分、病變特點積分呈正相關，提示高Hcy水平通過影響冠狀動脈血管狹窄程度和病變特點，來影響冠狀動脈病變嚴重程度。

本研究已經證實冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，是冠心病的獨立危險因素。基于此，本研究繼續探討了Lp（a）與Hcy在影響冠狀動脈病變嚴重程度中的協同作用。結果證實，相比于僅Lp（a）升高組、僅Hcy升高組，Lp（a）與Hcy均升高組的冠狀動脈病變危險度更高，病變程度更重（P＜0.05）。

因此，在臨床工作中，特別是在基層醫院等不具備進行冠狀動脈造影等檢查治療手段的醫療機構，可以聯合檢測血Lp（a）、Hcy水平以早期預測冠狀動脈病變嚴重程度，及時給予干預措施，為病人爭取前往有手術條件的上級醫院就診的時間，改善病人的臨床預后，最大限度地使病人獲益。

參考文獻：

［1］ ARNETT D K，BLUMENTHAL R S，ALBERT M A，et al.2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease： executive summary： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2019，140（11）：e563-e595.

［2］ ZHAO D，LIU J，WANG M，et al.Epidemiology of cardiovascular disease in China： current features and implications［J］.Nature Reviews Cardiology，2019，16（4）：203-212.

［3］ LECHNER K，VON SCHACKY C，MCKENZIE A L，et al.Lifestyle factors and high-risk atherosclerosis：pathways and mechanisms beyond traditional risk factors［J］.European Journal of Preventive Cardiology， 2020，27（4）：394-406.

［4］ HAGEH C A，CHACAR S，GHASSIBE-SABBAGH M，et al.Elevated Lp（a） levels correlate with severe and multiple coronary artery stenotic lesions［J］.Vascular Health and Risk Management，2023，19：31-41.

［5］ GARG S，SARNO G，GARCIA-GARCIA H M，et al.A new tool for the risk stratification of patients with complex coronary artery disease：the Clinical SYNTAX Score［J］.Circulation Cardiovascular Interventions， 2010，3（4）：317-326.

［6］ BERG K.A new serum type system in man--the lp system［J］.Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica，1963，59：369-382.

［7］ RUSCICA M，SIRTORI C R，CORSINI A，et al.Lipoprotein（a）：knowns，unknowns and uncertainties［J］.Pharmacological Research，2021，173：105812.

［8］ SCHMIDT K，NOUREEN A，KRONENBERG F，et al.Structure，function，and genetics of lipoprotein（a）［J］.Journal of Lipid Research，2016，57（8）：1339-1359.

［9］ KRONENBERG F.Human genetics and the causal role of lipoprotein（a） for various diseases［J］.Cardiovascular Drugs and Therapy，2016，30（1）：87-100.

［10］ FERRETTI G，BACCHETTI T，JOHNSTON T P，et al.Lipoprotein（a）：a missing culprit in the management of athero-thrombosis？［J］.Journal of Cellular Physiology，2018，233（4）：2966-2981.

［11］ WILSON D P，JACOBSON T A，JONES P H，et al.Use of Lipoprotein（a） in clinical practice：a biomarker whose time has come.A scientific statement from the National Lipid Association［J］.Journal of Clinical Lipidology，2022，16（5）：e77-e95.

［12］ ERQOU S，THOMPSON A，ANGELANTONIO E D，et al.Apolipoprotein（a） isoforms and the risk of vascular disease：systematic review of 40 studies involving 58 000 participants［J］.Journal of the American College of Cardiology，2010，55（19）：2160-2167.

［13］ AFANASIEVA O I，UTKINA E A，ARTEMIEVA N V，et al. Elevated lipoprotein（a） cncentration and presence of subfractions of small dense low density lipoproteins as independent factors of risk of ischemic heart disease［J］.Kardiologiia，2016，56（6）：5-11.

［14］ TSIMIKAS S，NARULA J.Lipoprotein（a） and CT angiography：novel insights into high-risk plaque progression［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（3）：234-237.

［15］ PENG J，LIU M M，LIU H H，et al.Lipoprotein （a）-mediated vascular calcification：population-based and in vitro studies［J］.Metabolism：Clinical and Experimental，2022，127：154960.

［16］ MUDD S H，FINKELSTEIN J D，REFSUM H，et al.Homocysteine and its disulfide derivatives：a suggested consensus terminology［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis， and Vascular Biology，2000，20（7）：1704-1706.

［17］ 陳青，米樹華，張曉霞，等.同型半胱氨酸水平與冠狀動脈斑塊易損性相關性的研究［J］.心肺血管病雜志，2016，35（5）：344-347.

［18］ GOSPODARCZYK A，MARCZEWSKI K，GOSPODARCZYK N，et al.Homocysteine and cardiovascular disease-a current review［J］. Wiadomosci Lekarskie，2022，75（11 pt 2）：2862-2866.

［19］ LENTZ S R.Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis［J］.Journal of Thrombosis and Haemostasis，2005，3（8）：1646-1654.

（收稿日期：2023-04-10）

（本文編輯 王麗）