長鏈非編碼RNA在肝細胞癌上皮間質轉化的研究進展

［專家介紹］韋忠恒，教授、主任醫師，碩士研究生導師，現任右江民族醫學院附屬醫院（臨床醫學院）院長，系美國弗吉尼亞聯邦大學訪問學者，臨床腫學學科帶頭人，廣西肝膽疾病臨床研究中心副主任。主攻方向為腫學基礎與臨床研究，主持或參與國家級及省部級課題6項，發表學術論文30多篇，其中SCI論文6篇。獲廣西科技進步獎二等獎1項、廣西適宜技術推廣獎三等獎1項、廣西社科優秀成果獎二等獎1項、廣西高等教育自治區教學成果獎一等獎2項；主編醫學教材、專著2部，副主編1部。學術兼職：中國抗癌協會微創治療常務委員，廣西醫師協會副會長，廣西抗癌協會副理事長，廣西腫介入委員會副主任委員，廣西醫師協會腫科醫師分會副主任委員，《右江醫學》雜志主編。

【摘要】 肝細胞癌（HCC）作為全球范圍內高發的惡性腫之一，其疾病進程迅猛，侵襲性顯著，呈現出較高的發病率與病死率。長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一種不參與蛋白質編碼的RNA分子，其核心功能聚焦于通過表觀遺傳機制調控轉錄及轉錄后水平上的染色質狀態，進而對肝癌細胞的RNA與蛋白質表達產生影響。近年來，科學研究深入揭示了lncRNA在肝細胞癌中通過促進上皮間質轉化（EMT）進程，對癌細胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡調控及耐藥性構建等關鍵環節發揮著不可忽視的作用。此外，lncRNA還展現出作為新型潛在生物標志物的廣闊前景，有望為肝細胞癌的預后評估提供有力支持。該文系統綜述了lncRNA與肝細胞癌EMT之間的復雜調控機制、關鍵調控通路，以及參與此過程的特定lncRNA種類，旨在構建更為豐富且深入的肝細胞癌診斷與治療策略理論框架，為探索新的治療路徑與思路奠定堅實基礎。

【關鍵詞】 長鏈非編碼RNA；上皮間質轉化；肝細胞癌

中圖分類號：R735.7 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.09.001

Research progress on long non-coding RNA in epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma

WEI Hongmei1， 2， WEI Zhongheng1▲

（1.Department of Oncology， the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Hepatocellular carcinoma （HCC）， as one of the most common malignant tumors in thephv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ== world， is characterized by rapid disease progression， significant invasion， and high incidence rate and mortality. Long non-coding RNA （lncRNA）， as an RNA molecule that does not participate in protein coding， focuses on regulating chrophv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ==matin status at the transcriptional and post transcriptional levels through epigenetic mechanisms， and then affects RNA and protein expression in liver cancer cells. In recent years， scientific researches have revealed that lncRNA promotes epithelial-mesenchymal transformation （EMT） process in HCC， which plays an indispensable role in the proliferation， migration， invasion， apoptosis and drug resistance construction of cancer cells. In addition， lncRNA also shows broad prospects as a novel potential biomarker， which is expected to provide strong support for the prognosis evaluation of HCC. This article systematically reviews complex regulatory mechanisms and key regulatory pathways between lncRNA and hepatocellular carcinoma EMT， as well as the specific types of lncRNA involved in this process， aiming to construct a more comprehensive and in-depth theoretical framework for the diagnosis and treatment strategies of HCC， and lay a solid foundation for exploring new treatment paths and ideas.

【Keywords】 long non-coding RNA （lncRNA）; epithelial-mesenchymal transformation （EMT）; hepatocellular carcinoma （HCC）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），即肝癌，是全球范圍內導致癌癥死亡的第四大原因及第五大常見腫類型，其中HCC占據了肝癌病例的絕大多數，比例高達90%，是最為普遍的病理類型［1］。肝癌的發生與一系列危險因素緊密相連，主要包括HBV、HCV的慢性感染、肝硬化以及慢性肝炎等［2-3］。盡管近年來在肝癌治療方面取得了一定進展，但其總體預后依然嚴峻，五年生存率徘徊在15%至38%之間。當前，大量研究揭示了上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在腫發生與發展過程中廣泛參與，同時指出長鏈非編碼RNA（lncRNA）在腫EMT進程中扮演著舉足輕重的角色。深入探究這些能夠調控肝癌EMT過程的lncRNA，有望為臨床提供新型的生物標志物，進而推動肝癌診斷與治療手段的進步與發展。

1 上皮間質轉化概述

EMT是一種從上皮細胞向間質細胞狀態轉變的可逆動態過程，展現了細胞表型的多樣性和靈活性［4］。此過程為細胞賦予了新的表型特性與執行復雜功能的能力。在EMT期間，這一過程受到多層次調控，包括基因轉錄、RNA剪接及翻譯/翻譯后等多個層面的精細調控［5］。在EMT進程中，可觀察到上皮標志物如occludin、claudin及橋粒斑蛋白的減少，導致黏附連接與緊密YT/RcPU5TJSdPrV0NtLQvA==連接的瓦解。與此同時，上皮標志物的下調往往伴隨著間充質標志物的上調，如纖連蛋白、波形蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、結蛋白及N-鈣黏蛋白等［6］，這些變化共同推動了細胞狀態的轉變。

根據EMT的不同功能作用，可將其劃分為三種類型：Ⅰ型EMT與發育過程密切相關，如植入、胚胎形成及器官發育等，涉及不同細胞類型間充質表型的趨同；Ⅱ型EMT則與傷口愈合、組織再生及器官纖維化等修復過程相關，是創傷或炎癥后組織重建的重要組成部分；Ⅲ型EMT則與原發性腫的細胞播散緊密相關，影響癌基因與腫抑制基因的表達，進而調控癌細胞的侵襲性與耐藥性。在惡性腫中，腫細胞通過EMT過程遷移到周圍組織并入侵轉移部位［7-8］。EMT在腫進展中扮演核心角色，深入參與腫發展的各個階段，并主導了干細胞樣屬性的獲得、化療抵抗性的增強及癌細胞免疫逃逸能力的提升等關鍵特性的形成［9］。

因此，從理論層面來看，針對EMT進程的干預策略有望阻斷癌細胞的擴散途徑，有效減緩或阻止腫轉移的發生。同時，這也可能增強癌細胞對多元化治療手段的響應性，包括傳統化療及新興免疫療法等，從而優化整體治療效果［8，10］。

2 長鏈非編碼RNA概述

非編碼RNA根據其長度可被細分為microRNA、小干擾RNA以及長鏈非編碼RNA［11］。lncRNA是一類長度超過200個核苷酸的RNA轉錄產物［12］，其轉錄、剪接及聚腺苷酸化過程由RNA聚合酶Ⅱ完成，并展現出保守的二級結構特征。然而，由于缺乏有效的開放閱讀框，lncRNA幾乎不參與蛋白質的編碼過程［13］。

基于lncRNA在基因組中與蛋白質編碼基因的相對位置，可將其進一步細分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內含子lncRNA、基因間lncRNA以及增強子lncRNA等多個類別［14］。盡管lncRNA曾一度被視為轉錄過程的副產物，但近年來的大量研究表明，它們在細胞的增殖、分化、凋亡、組織及器官的發育，以及包括癌癥在內的多種疾病的發病機制中均發揮著關鍵的調節作用，同時在表觀遺傳及基因表達層面也扮演著重要角色［15-16］。

lncRNA的核心功能在于其廣泛的調節作用。lncRNA通過與DNA、RNA及蛋白質分子的結合，實現多種調節機制。在基因表達調控方面，lncRNA的作cLGmRE4uJafA+wPu6IjgHw==用模式可歸納為四種主要原型：信號傳導、誘餌、引導及支架功能［17-19］。首先，作為信號分子，lncRNA能夠作為基因調控的時空指標，反映轉錄因子（TF）或信號通路的生物學效應。其次，作為誘餌，lncRNA能夠隔離TF及其他蛋白質與染色質的結合，或引導它們進入特定的核亞結構域。再次，作為引導分子，lncRNA能夠招募RNA結合蛋白至靶基因區域，無論是順式還是反式作用方式。最后，作為支架，lncRNA能夠聚集多種蛋白質，形成具有特定生物學功能的復合物。

3 lncRNA與肝癌EMT的關聯

3.1 lncRNA對肝癌EMT的調控機制

關于lncRNA調節肝癌EMT的機制，可以總結為以下三個方面［20-21］：①在表觀遺傳層面，lncRNA能夠募集表觀遺傳因子，以協同調控EMT相關基因的表達，從而影響肝癌的生物學行為。②在轉錄層面，lncRNA通過與轉錄因子及啟動子區域的相互作用，實現對EMT相關基因表達的精細調控。③在轉錄后層面，lncRNA通過競爭性結合miRNA、調節mRNA的穩定性及剪接過程，以及參與RNA或蛋白質的修飾，來影響EMT標志物的表達水平。此外，EMT相關的信號通路也受到lncRNA與級聯分子的相互作用的調控，這些相互作用可能增強或減弱信號通路的活性。因此，lncRNA對EMT的調控是一個復雜而廣泛的過程，它在多種疾病的進展中發揮著重要作用。

3.2 lncRNA對肝癌EMT相關信號通路的調節

EMT過程的變化主要受到EMT轉錄因子（EMT-TF）的觸發和調控，其中包括Snail、Slug、Twist 1、Zeb 1和Zeb 2等，這些轉錄因子在EMT的執行過程中扮演核心角色［4］。值得注意的是，EMT被視為一種局部性事件，而非全局性變化，可能是腫細胞對其局部微環境作出的適應性反應。此外，EMT是一個漸進性的轉化過程，其發生依賴于微環境（如缺氧環境和炎癥水平上調）的變化?，F有研究已明確指出，EMT的調控主要由外部信號傳導所啟動，這些信號包括TGF-β、Wnt以及缺氧等。這些外部信號能夠觸發細胞內信號傳導分子的活性，如Smad、MAPK、β-catenin等，進而激活不同的EMT轉錄因子［22］。在肝癌的背景下，EMT的調控主要依賴于TGF-β信號通路和Wnt/β-catenin信號通路的參與。

3.2.1 TGF-β信號通路

TGF-β信號傳導在形態發生、細胞增殖、分化、上皮間質轉化、再生和免疫調節等發育過程中發揮重要作用［23］。由活化的TGF-β誘導的低親和力異聚受體復合物（包括tβR Ⅰ與tβR Ⅱ）能刺激多種下游信號傳導途徑，其中包括經典的Smads傳導路徑和非經典的不依賴Smads的傳導路徑，以調節上下文依賴性的轉錄過程［24-25］。（Ⅰ）經典TGF-β/Smad信號傳導路徑的核心機制是TGF-β作為激活劑，通過復雜的分子機制引發上皮細胞向間充質細胞的轉變（EMT）。TGF-β最初以前體形式存在，并與潛伏轉化生長因子β結合蛋白（LTBP）形成復合物，該復合物通過二硫鍵的穩固作用維持非活性狀態。在遭遇特定刺激時，TGF-β從LTBP中釋放并被激活，隨后與TGFβR Ⅱ受體結合。該受體進一步通過磷酸化TGFβR Ⅰ的GS結構域來激活TGFβR Ⅰ。被激活的TGFβR Ⅰ隨后磷酸化Smad 2與Smad 3（統稱為R-Smads），磷酸化的Smads與Smad 4結合形成三聚體復合物，此復合物進入細胞核并與DNA結合，從而調控轉錄過程，進而介導EMT的發生。（Ⅱ）非經典TGF-β/Smad信號傳導路徑則涉及TGF-β分子通過一系列復雜的生化修飾（包括磷酸化、乙?；?、類小泛素化修飾、泛素化以及蛋白質間的相互作用）全面激活下游信號級聯。這些相互作用是TGF-β及其相關因子在細胞內發揮效應的基礎。此路徑能夠觸發多種下游信號通路的活化，如PI3K/Akt、ERK、p38 MAPK、JNK激酶等，其中一些信號通路對蝸牛家族轉錄抑制因子（Snail1）和鋅指轉錄因子（Slug）具有積極的調節作用。這一復雜的調控網絡最終促進了EMT過程，該過程在肝纖維化等病理進程中占據重要地位。

3.2.2 Wnt信號通路

Wnt是一種重要的分泌性蛋白質，在人體內已確認存在19種不同的Wnt蛋白亞型。其中，Wnt 3a和Wnt 1在經歷翻譯修飾過程后，作為配體激活Wnt/β-catenin信號通路。該信號通路可細分為兩個主要類別：經典Wnt/β-catenin依賴性通路和非經典Wnt/β-catenin非依賴性通路［26］。經典通路主要調控細胞增殖，而非經典通路則主要涉及細胞極性和遷移的調控，兩者共同構成了一個復雜的相互調控網絡［27］。在Wnt/β-catenin信號傳導過程中，除Wnt蛋白和β-catenin外，還涉及多個關鍵分子，包括FZD受體家族、低密度脂蛋白受體相關蛋白5與6（LRP 5/6）、DvL蛋白、軸蛋白、腺性息肉病基因產物（APC）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、酪蛋白激酶-1α（CK-1α）以及T細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）。FZD受體家族由七種跨膜結構域組成，是這一信號通路中的關鍵受體，鑲嵌于細胞膜上。LRP 5/6作為協同受體，同樣定位于細胞膜，其胞內段富含磷酸化靶點，這些位點的磷酸化是啟動信號傳導級聯反應的核心步驟。DvL蛋白則位于胞質，作為連接受體與胞內效應器的橋梁，在信號從膜表面向細胞內傳遞中起到至關重要的作用，并包含三個進化上高度保守的功能域。在經典Wnt/β-catenin依賴性通路中，Wnt配體與FZD受體及LRP 6共受體結合后，觸發DvL蛋白的大規模膜定位，這是信號啟動的初始標志。隨后，活化的DvL促進FZD與LRP 6形成復合物，并加速LRP 6的磷酸化進程。同時，DvL通過其橋梁作用，將軸蛋白與GSK-3β分子牽引至質膜附近，從而抑制這兩者的常規活性，為β-catenin的穩定積累及后續核轉位與基因轉錄調控奠定基礎。這一系列分子事件共同構成了Wnt/β-catenin信號通路的核心調控機制。在無Wnt配體存在時，β-catenin主要定位于質膜處的黏附連接復合物中，與E-鈣黏蛋白緊密結合，并面臨降解復合物的識別與分解。此過程中，β轉導素重復序列包含蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP）作為識別元件，特異性地識別磷酸化狀態的β-catenin，隨后啟動其泛素化修飾，并引導其進入蛋白酶體途徑進行降解［28］。非經典Wnt/β-catenin非依賴性通路則包括Wnt/平面細胞極性（PCP）途徑和Wnt/Ca2+途徑兩大分支。兩者均通過Wnt配體與Fz受體及其輔助受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）的協同作用，激活下游的Dvl蛋白。非經典Wnt途徑主要通過控制小GTP酶的活性，影響肌動蛋白細胞骨架的動態變化與重排。這一過程可激活Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和鈣調蛋白，進而刺激c-Jun N-末端激酶（JNK）活性或促進細胞黏附和運動，使轉錄因子活化T細胞核因子（NFAT）易位到細胞核中。在細胞核內，NFAT與其他輔因子（來源于其他信號級聯）結合DNA，誘導包括T淋巴細胞活化基因在內的多種基因的轉錄［29］。

4 與肝癌EMT相關的lncRNA

4.1 SNHG 7

小核仁RNA宿主基因7（SNHG 7）是一種位于染色體9q34.3的ncRNA，其長度約為2157 bp。盡管SNHG 7在肝癌發生過程中的生物學機制及其作為ceRNA的功能尚未完全揭示，但已有研究表明，該基因在多種癌癥類型中，包括惡性胸膜間皮、乳腺癌、結直腸癌和肺癌，均展現出促進細胞增殖、遷移、侵襲以及抑制凋亡的潛能［30-31］。值得注意的是，Wnt/β-catenin信號通路在細胞增殖、分化和腫發生的調控中扮演著至關重要的角色。而EMT作為癌癥轉移過程的起始階段，涉及細胞間連接的斷裂以及具有侵襲性和多種間質特性的單個細胞的產生?，F有研究指出，ncRNA能夠通過對Wnt/β-catenin信號通路的調控，進而影響癌癥發展中的增殖和EMT過程。YAO等人［32］的研究進一步指出，SNHG 7的過表達是肝癌進展中的一個標志性分子變化。在HepG 2和HCC-LM 3細胞系中，SNHG 7的敲低顯著抑制了細胞的增殖、遷移和侵襲能力。深入的機制研究表明，SNHG 7作為hsa-miR-425-5p（miR-425）的ceRNA，通過海綿狀吸附miR-425，進而調節肝癌中的Wnt/β-catenin信號通路。綜上所述，SNHG 7在肝癌進展中發揮關鍵作用，因此，SNHG 7/miR-425軸有望成為肝癌治療的潛在靶點。

4.2 HULC

HULC基因是一個位于染色體6p24.3區域的lncRNA，其長度大約為500個核苷酸，并主要由兩個外顯子構成。該基因主要定位于細胞質中，通過與核糖體的緊密結合，在多種生理及病理過程中扮演著舉足輕重的角色。作為癌基因的一員，HULC通過多種機制促進腫的發生與發展，包括但不限于上調HMGA2的表達［33］、通過miR-200a-3p促進EMT［34］、借助RXRA推動異常的脂質代謝［35］，以及上調鞘氨醇激酶1（SPHK1）的表達以刺激腫血管生成［36］。因此，HULC被視為多種癌癥及不同患者群體中的潛在危險位點。研究進一步揭示，HULC廣泛參與多種腫抑制性miRNA的轉錄后調控過程，從而提示其作為競爭內源性RNA在腫發生中的核心作用機制。因此，HULC在特定癌癥類型，如彌漫性大B細胞淋巴、肝細胞癌、肺癌、胃癌及胰腺癌等的診斷中，展現出了積極的應用前景。

4.3 FTX

FTX是位于X染色體失活（XCI）中心的一種高度保守的lncRNA，由FTX基因編碼，包含2300個核苷酸，具有高度的保守性。此轉錄物已被鑒定為小鼠胚胎干細胞中Xist的激活劑，并作為參與XCI過程的新型非編碼RNA［37］。此外，隨著研究的深入，越來越多的證據表明FTX與癌癥患者的臨床病理特征及預后密切相關，且在癌癥的生物學過程中扮演著重要的角色［38］。FTX具備X失活特異性轉錄物的特性，是X失活起始過程中的主要調節因子。WU等人［39］的研究表明，通過增加FTX的表達，可以有效地抑制非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）向HCC的進展，具體表現為抑制了NAFLD-HCC中腫的生長并改善了肝損傷狀況。HUANG等人［40］的研究進一步揭示了FTX的作用機制，指出FTX通過海綿狀吸附miR-320a來發揮其調控功能。同時，他們發現敲低FTX基因可以促進腫細胞的凋亡，并通過海綿狀轉移miR-320a和上調硫氧還蛋白還原酶1（TXNRD1）的表達來抑制腫細胞的增殖和遷移。這些發現提示FTX有望成為癌癥診斷和治療的重要理論靶點。

5 總結與展望

在深入探討肝癌預后不佳的核心要素之際，耐藥性、癌細胞的遷移潛力以及治療靶點的局限性成為亟需關注的重點。其中，EMT作為腫轉移的核心生物學機制，其重要性不言而喻。lncRNA在肝細胞癌的EMT過程中扮演了至關重要的調控角色，其表達水平與EMT進程之間展現出緊密的正相關關系。因此，lncRNA有望成為晚期HCC治療中的潛在有效靶點，并展現出作為HCC預后預測的新型生物標志物的巨大潛力。

盡管lncRNA在臨床應用前景上的研究正在不斷深入，但我們仍需正視其面臨的挑戰與局限。首要問題在于，當前的研究多集中于基礎科學層面，以細胞實驗為主，而對于細胞與腫微環境之間復雜相互作用的探討尚顯不足，這一層面的研430cafa8212cf0b5cdca762ee7098409究亟需通過更為廣泛的臨床試驗加以驗證。此外，隨著高通量測序技術的飛速發展，越來越多的具有功能活性的lncRNA被揭示，然而，其在不同癌癥患者個體間的表達水平差異顯著，這一特性可能對靶向治療的精準性構成挑戰，并影響lncRNA作為診斷標志物的靈敏度。

綜上所述，肝癌中lncRNA對EMT的調控過程是一個復雜且多維的網絡，受到腫自身特性及其所處微環境的多重影響。我們有理由相信，隨著科學技術的不斷進步和醫療手段的持續創新，lncRNA將在未來的臨床實踐中得到廣泛應用，為肝癌患者提供更加有效的治療策略和更為精準的預后評估。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-08-15 修回日期：2024-08-28）