地舒單抗與伊班膦酸鈉治療非小細胞肺癌骨轉移患者的臨床療效比較

【摘要】目的 比較非小細胞肺癌骨轉移患者應用地舒單抗與伊班膦酸鈉治療的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年

1月至2023年8月滕州市中心人民醫院收治的200例非小細胞肺癌骨轉移患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方法不同分為伊班膦酸鈉組（采用伊班膦酸鈉治療）和地舒單抗組（采用地舒單抗治療），每組100例。比較兩組患者視覺模擬量表（VAS）疼痛評分、骨轉移瘤患者生存質量調查問卷（EORT CQLQ-BM22）評分、生存資料、骨代謝指標[Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）]水平、骨相關事件發生情況、骨相關事件首次發生時間、不良反應發生情況。結果 兩組患者VAS疼痛評分、EORTCQLQ-BM22評分均具有時間差異，無組間、交互效應差異（VAS疼痛評分：F時間=435.116，P時間<0.001；F組間=1.246，

P組間=0.286；F交互=1.234，P交互=0.293。EORT CQLQ-BM22評分：F時間=547.351，P時間<0.001；F組間=1.784，P組間=0.231；F交互=1.451，

P交互=0.271）。兩組患者用藥6個月VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1、3個月，用藥3個月VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1個月，用藥1個月VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前（均P<0.05）；但兩組患者各時間點VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。地舒單抗組患者和伊班膦酸鈉組患者的中位總生存期（OS）分別為17個月和11個月，中位無進展生存期（PFS）分別為13個月和9個月；地舒單抗組患者OS、PFS均優于伊班膦酸鈉組（均P<0.05）。用藥6個月，兩組患者β-CTX、BALP水平均降低，且地舒單抗組均低于伊班膦酸鈉組（均P<0.05）。地舒單抗組患者骨相關事件發生率低于伊班膦酸鈉組，首次發生時間長于伊班膦酸鈉組（均P<0.05）。兩組患者低鈣血癥、頜骨壞死、皮疹及不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。地舒單抗組患者流感樣癥狀發生率高于伊班膦酸鈉組，伊班膦酸鈉組患者腎毒性發生率高于地舒單抗組（均P<0.05）。結論 地舒單抗與伊班膦酸鈉治療非小細胞肺癌骨轉移患者效果均較好，均能緩解疼痛，改善生活質量。其中，地舒單抗在改善骨代謝指標及預后、降低骨相關事件發生率、延長骨相關事件首次發生時間方面均優于伊班膦酸鈉，但應用地舒單抗患者發生流感樣癥狀風險較高，應用伊班膦酸鈉患者發生腎毒性風險較高。因此，臨床應根據患者情況，對癥選擇治療方式。

【關鍵詞】地舒單抗；伊班膦酸鈉；非小細胞肺癌；骨轉移

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.21.0053.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.016

肺癌是最普遍的原發性癌癥之一，超70%的患者在首次就診時已進入晚期，導致其5年存活率僅為4%～6%[1]。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型，約占肺癌總病例的85%[2]。在肺癌病例中，骨轉移是最常見的部位之一，在非小細胞肺癌患者的初期階段，骨轉移的情況占比為30%～40% [3]。骨轉移不僅會引起強烈的骨疼痛，還會導致病理性骨折、高鈣血癥等與骨骼密切相關的不良事件，且發生骨轉移患者的中位生存期通常只持續6～10個月，在完成治療后1年的生存率僅為40%～50%[4]。因此，探尋有效的治療策略以緩解癥狀、控制病情進展至關重要。地舒單抗作為一種新型的靶向療法藥品，可特異性地中斷核因子κB受體活化因子配體（RANKL），能從根本上阻止破骨細胞的活躍及成長，進而顯著降低骨質損壞及相關合并癥的發生率[5]。伊班膦酸鈉則是經典的雙膦酸鹽類藥物，在抑制骨吸收、緩解骨痛等方面發揮重要作用[6]。然而，對于這兩種藥物在非小細胞肺癌骨轉移患者中的臨床療效，尚缺乏系統全面的對比研究。基于此，本研究比較非小細胞肺癌骨轉移患者應用地舒單抗與伊班膦酸鈉治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2023年8月滕州市中心人民醫院收治的200例非小細胞肺癌骨轉移患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方法不同分為伊班膦酸鈉組和地舒單抗組，每組100例。伊班膦酸鈉組患者中男性45例，女性55例； BMI 20～27 kg/m2，平均BMI（23.45±1.64）kg/m2；年齡26～75歲，平均年齡（58.94±6.88）歲；病理類型[7]：鱗狀細胞癌22例，腺癌66例，其他12例；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分[8]：0～1分32例， 2～4分68例； T分期[9]： T1-2

35例， T3-4 65例； N分期[9]： N0-1 41例， N2-3 59例；骨轉移灶數目[7]：單發27例，多發73例；基礎疾病：合并糖尿病55例，合并高血壓49例，合并冠心病43例。地舒單抗組患者中男性44例，女性56例； BMI 20～26 kg/m2，平均BMI（23.12±1.44）kg/m2；年齡27～77歲，平均年齡（59.45±6.74）歲；病理類型：鱗狀細胞癌23例，腺癌67例，其他10例； ECOG體力狀況評分：0～1分31例，

2～4分69例； T分期： T1-2 34例， T3-4 66例； N分期： N0-1 40例， N2-3 60例；骨轉移灶數目：單發29例，多發71例；基礎疾病：合并糖尿病52例，合并高血壓44例，合并冠心病49例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經滕州市中心人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《中國原發性肺癌診療規范》[7]中非小細胞肺癌的診斷標準；⑵經骨組織病理活檢或X線片、 CT、MRI、 ECT、 PET-CT中≥2項影像學檢查確診骨轉移；

⑶骨轉移后繼續接受系統治療，包括化療、靶向治療、免疫治療；⑷臨床資料完整；⑸年齡≥18歲。排除標準：

⑴地舒單抗、伊班膦酸鈉治療≤3個周期者；⑵合并其他腫瘤病史者；⑶合并精神異常者；⑷合并急性感染性疾病者；⑸合并心、肝、腎、腦等功能障礙者。

1.2 治療方法 伊班膦酸鈉組患者采用伊班膦酸鈉治療：將4 mg伊班膦酸鈉注射液[四川美大康佳樂藥業有限公司，國藥準字H20133077，規格：2 mL∶2 mg（按C9H23NO7P2計）]與500 mL 0.9% NaCl溶液混合稀釋，進行靜脈滴注，滴注時間≥2 h， 1次/月。

地舒單抗組患者采用地舒單抗治療：于患者上臂、腹部或大腿上部皮下注射地舒單抗注射液[Amgen Manufacturing Limited（AML），國藥準字SJ20190025，規格：120 mg（1.7 mL）]，120 mg /次、1次/月。

1.3 觀察指標 ⑴疼痛評分[10]。于用藥前及用藥后1、 3、 6個月，采用VAS疼痛評分評估患者疼痛程度。 0分：無論是處于靜止狀態還是進行各種活動，患者都不會出現疼痛；1～3分：靜息時無疼痛，而活動時輕度疼痛；4～7分：

在靜止時會有輕微的疼痛感，但在進行各種活動時疼痛會有所加劇；8～10分：無論處于靜止狀態還是在進行活動時，都感到強烈的疼痛。分值越高提示患者疼痛程度越劇烈。⑵骨轉移瘤患者生存質量調查問卷（EORT CQLQ-BM22）[11]評分。于用藥前及用藥后1、 3、 6個月，采用EORT CQLQ-BM22量表評估患者生活質量，該量表包括l9jmIkiv++6NYyfcMe43ow==疼痛部位、疼痛特性、功能障礙、社會心理4個模塊，共22個條目，每個模塊Cronbach＇s α系數分別為0.745、 0.730、 0.932、 0.601，每個條目從“從未”到“非常嚴重”計分1～4分，總分范圍為22～88分，分值越高提示患者生活質量越差。⑶生存資料。通過隨訪獲取患者的生存資料，每月上門隨訪1次，每2個月門診隨訪1次，末次隨訪時間為2024年3月31日。無進展生存期（PFS）指從檢測到骨轉移并開始治療直到腫瘤發展或者生命結束的整個過程時間；總生存期（OS）指發現骨轉移開始治療至任何原因所導致死亡的時間。⑷骨代謝指標。于用藥前及用藥6個月，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液，使用全自動生化分析儀（邁克生物技術股份有限公司，型號：

FR-2000）檢測Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）水平。⑸骨相關事件發生情況和首次發生時間。骨相關事件包括肺癌骨轉移引發的骨痛、脊髓和神經壓迫綜合征、病理性骨折、高鈣血癥及導致與骨轉移相關的手術和放療措施。骨相關事件發生率=骨相關事件總發生例數/總例數×100%。同時，記錄兩組患者骨相關事件首次發生時間。⑹不良反應發生情況。記錄兩組患者用藥期間不良反應發生情況，包括低鈣血癥、頜骨壞死、流感樣癥狀（乏力、發熱、關節或肌肉疼痛、寒戰）、皮疹、腎毒性。不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據。計量資料采用（x）表示，采用t檢驗；多時間點結果比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存時間曲線，采用Log-rank對數秩檢驗評估生存曲線之間差異的顯著性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分比較 兩組患者VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分均具有時間差異，無組間、交互效應差異。兩組患者用藥6個月VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1、 3個月，用藥3個月VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1個月，用藥1個月VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前，差異均有統計學意義（均P<0.05）；但兩組患者各時間點VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者生存資料比較 地舒單抗組患者和伊班膦酸鈉組患者的中位OS分別為17個月和11個月，中位PFS分別為13個月和9個月；地舒單抗組患者OS、PFS均優于伊班膦酸鈉組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見圖1、圖2。

2.3 兩組患者骨代謝指標比較 用藥6個月，兩組患者β-CTX、 BALP水平均降低，且地舒單抗組均低于伊班膦酸鈉組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者骨相關事件發生情況和首次發生時間比較 地舒單抗組患者骨相關事件發生率低于伊班膦酸鈉組，首次發生時間長于伊班膦酸鈉組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者低鈣血癥、頜骨壞死、皮疹及不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。地舒單抗組患者流感樣癥狀發生率高于伊班膦酸鈉組，伊班膦酸鈉組患者腎毒性發生率高于地舒單抗組，差異均有統計學意義（均P<0.05），

見表4。

3 討論

骨轉移是非小細胞肺癌患者的常見轉移部位，約20%～30%的非小細胞肺癌患者在確診時已發生骨轉移，且在整個病程中有35%～60%的患者可能進一步演變成骨轉移[12]。骨轉移會導致破骨細胞與成骨細胞的平衡受損，進一步損傷骨骼的結構完整性[13]。RANKL在骨代謝的調節中起關鍵作用，有助于破骨細胞的形成、激活及持續存活，當非小細胞肺癌患者發生骨轉移時，腫瘤細胞會刺激 RANKL 的表達，引起骨破壞和骨相關事件[14]。地舒單抗作為一種骨吸收抑制劑，能夠特異性地結合并抑制 RANKL，阻止與破骨細胞前體細胞上的 破骨細胞分化因子（RANK） 受體產生相互作用，從而抑制破骨細胞的生成和活性，減少骨吸收和骨破壞[15]。此外，地舒單抗還可調節腫瘤微環境，影響腫瘤細胞和骨微環境間的相互作用，抑制腫瘤細胞在骨組織中的定植和生長，從而延緩骨轉移的進展[16]。

第三代雙膦酸鹽藥物—伊班膦酸鈉，在腫瘤骨轉移和骨質疏松等病癥的治療中應用價值較高，能夠特異性地與骨表面羥基磷灰石結合，被破骨細胞攝取后可抑制其活性和功能，從而緩解骨破壞[17]；同時，通過調節腫瘤相關的細胞因子，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，可減輕炎癥反應，減少骨破壞相關的信號轉導，阻止腫瘤細胞在骨組織中的黏附、定植和生長，降低骨轉移的程度，并延緩其進展[18]。本研究結果顯示，兩組患者VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均具有時間差異，無組間、交互效應差異。兩組患者用藥6個月VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1、3個月，用藥

3個月VAS疼痛評分、 EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前及用藥1個月，用藥1個月VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分均低于用藥前；但兩組患者各時間點VAS疼痛評分、EORT CQLQ-BM22評分比較，差異均無統計學意義；地舒單抗組患者和伊班膦酸鈉組患者的中位OS分別為17個月和11個月，中位PFS分別為13個月和9個月；地舒單抗組患者OS、PFS均優于伊班膦酸鈉組。這提示非小細胞肺癌骨轉移患者應用地舒單抗與伊班膦酸鈉治療均能夠緩解疼痛，改善生活質量，二者效果無明顯差異。

β-CTX是骨吸收過程中的特異性標志物，是Ⅰ型膠原在破骨細胞介導的骨吸收過程中釋放的降解產物。在非小細胞肺癌骨轉移患者中，由于骨轉移導致骨破壞增加，破骨細胞活性增強，β-CTX水平會升高。BALP由成骨細胞合成和分泌，是反映成骨細胞活性和骨形成的特異性標志物。在非小細胞肺癌骨轉移患者中，如果骨轉移病灶同時伴有成骨反應，成骨細胞活性增加，BALP的水平會升高。本研究結果顯示，用藥6個月，兩組患者β-CTX、BALP水平均降低，且地舒單抗組均低于伊班膦酸鈉組。分析原因為，地舒單抗通過特異性結合RANKL，直接且強效地抑制破骨細胞的成熟和活化，可更有效減少骨吸收，從而降低β-CTX的水平。而伊班膦酸鈉主要通過抑制破骨細胞活躍度降低β-CTX和BALP水平，作用強度相對較弱。其次，地舒單抗是一種單克隆抗體，在體內的半衰期較長，作用持續時間久，能夠更穩定地發揮抑制骨代謝的作用，從而更有效地降低β-CTX和BALP水平。

本研究結果顯示，地舒單抗組患者骨相關事件發生率低于伊班膦酸鈉組，首次發生時間長于伊班膦酸鈉組。分析原因為，地舒單抗直接針對RANKL這一關鍵靶點發揮作用，專門抑制破骨細胞的激活及成熟，從而更有效減少骨吸收和骨破壞。而伊班膦酸鈉主要通過間接方式抑制破骨細胞活性。地舒單抗對腫瘤細胞與骨微環境之間的相互作用產生更顯著的調節作用，不僅抑制骨破壞，還對腫瘤細胞在骨部位的生長和擴散有一定的抑制作用，從而降低骨相關事件的發生風險。本研究結果顯示，兩組患者低鈣血癥、頜骨壞死、皮疹及不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義；地舒單抗組患者流感樣癥狀發生率高于伊班膦酸鈉組，伊班膦酸鈉組患者腎毒性發生率高于地舒單抗組。分析原因為，地舒單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，通過特異性結合RANKL 發揮作用，其免疫原性可能導致機體產生更強烈的免疫反應，從而引發流感樣癥狀。而伊班膦酸鈉主要通過抑制破骨細胞活性來發揮DgtARZx+mm7Lzrc++Jf4Kncj8hCXyvaXN2i41IoL56Y=作用，對免疫系統的影響相對較小，其通過腎臟排泄，代謝產物可對腎臟產生一定的損傷，且伊班膦酸鈉的化學結構可使其更易在腎臟中積累或與腎臟細胞相互作用，從而增加腎毒性的發生風險。而地舒單抗主要通過蛋白水解途徑代謝，對腎臟的直接影響相對較小。

綜上所述，地舒單抗與伊班膦酸鈉治療非小細胞肺癌骨轉移患者效果均較好，均能緩解疼痛、改善生活質量。其中，地舒單抗在改善骨代謝指標及預后、降低骨相關事件發生率、延長骨相關事件首次發生時間方面均優于伊班膦酸鈉，但應用地舒單抗患者發生流感樣癥狀風險較高，應用伊班膦酸鈉患者發生腎毒性風險較高。臨床還應綜合考慮患者的病情、身體狀況等多方面因素，為患者選擇最合適的治療方案。

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1作者簡介：趙翠，碩士研究生，主治醫師，研究方向：常見惡性腫瘤的治療。

通信作者：朱法豪，碩士研究生，主治醫師，研究方向：四肢關節創傷骨折、腰椎間盤突出、頸椎病的診療。E-mail：zfh1986@126.com