MRI對Duchenne型肌營養不良患者大腿肌肉評估的研究進展

摘要：Duchenne型肌營養不良（DMD）是一種高致殘性及高致死性的遺傳性神經肌肉疾病，其起病隱匿且進展較快，目前還沒有治愈的方法。由于MRI可以無創性檢測骨骼肌中病理改變并且量化疾病程度等優點，近年來，在神經肌肉疾病中的應用越來越廣泛。本文針對常規MRI、定量MRI、多參數MRI以及MRI結合人工智能對監測Duchenne型肌營養不良患者的疾病程度進行綜述，提出目前最新的研究進展及現階段的局限性，并為后期展開相關研究，為疾病的診斷和精準量化病變肌肉的狀態與監測肌肉病變的進展程度提供參考。

關鍵詞：Duchenne型肌營養不良；骨骼肌；磁共振成像；定量磁共振；深度學習

Research progress of MRI assessment for thigh muscle in patients with Duchenne muscular dystrophy

WANG Yile1， YAN Rui1， 2

1School of Medical Technology， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China; 2Medical Imaging Center， Northwest Women's and Children's Hospital， Xi'an 710061， China

Abstract： Duchenne muscular dystrophy （DMD） is a highly disabling and lethal inherited neuromuscular disorder with insidious onset and fast-growing course， which currently has no cure. In recent years， MRI has become more and more widely used in neuromuscular diseases， due to the advantages of non-invasive detection of pathological changes in skeletal muscle and quantification of disorder course. This article reviews the latest research progress and the limitations at this stage of MRI， quantitive MRI， multimodel MRI and MRI combined with AI in monitoring the disease in patient with Duchenne muscular dystrophy， and in order to serve as a reference for the early diagnosis， quantitative evaluation and monitoring the progress of muscle lesions.

Keywords： Duchenne muscular dystrophy; skeletal muscle; MRI; quantitive MRI; deep learning

Duchenne型肌營養不良（DMD）是一種致死性的神經肌肉疾病，為X染色體連鎖隱性遺傳病［1-4］，發病率占活產男嬰的1/3500～1/5000，全球DMD的總患病率估計為4.8/10萬人[5]。DMD患者的可編碼抗肌萎縮蛋白的基因發生突變，使得肌肉中抗肌萎縮蛋白減少或缺乏，導致肌肉出現了進行性慢性炎癥、肌肉壞死，繼而發生不可逆性的脂肪替代和反應性肌纖維變性［1， 2， 6-8］。

DMD最主要的臨床表現為進行性肌無力與肌萎縮，首先累及下肢肌群，尤其是大腿肌群［9］，隨著疾病的進展，上肢軸肌和近端肌肉相繼受累，并出現心臟、呼吸系統和骨科并發癥。DMD預后差，目前尚無治愈方法，通過最佳護理，患者也很少能存活超過40歲。因此，早期診斷并對疾病程度進行精確量化及監測其進展，能有效幫助臨床延緩患者肌無力和肌肉攣縮的發生并且盡可能延長其活動時間，提高患者的生存質量［10-12］。

1 "DMD的診斷與進展評估

1.1 "DMD的診斷

DMD患者多以體檢發現不明原因血清肌酸激酶或轉氨酶升高，或出現運動發育遲緩、肌無力等臨床表現前來就診。診斷DMD的金標準為基因檢測與肌肉活檢。基因檢測中存在DMD基因致病性變異和（或）肌肉活檢證實Dys存在質和（或）量的異常并排除其他導致Dys繼發性表達缺陷的疾病均可以確診DMD［11， 13］。

1.2 "DMD病變程度的評估

在量化DMD疾病狀態與評估療效中，目前還比較依賴運動功能測試與肌肉活檢［14， 15］。肌肉活檢是有創的，并且不能夠直觀地顯示整體肌肉脂肪浸潤和水腫的程度［8， 16］。運動功能測試的最終結果可能會受到患者年齡、認知能力和動機等因素，以及研究人員自身的經驗和主觀意見的影響［7］。定量肌肉超聲通過測定所選肌肉感興趣區域（ROI）的平均灰度來測量肌肉回聲，被證明有助于臨床評估DMD［17］。但是超聲對于深部肌群評估的能力是有限的，并且十分依賴操作者的技術水平［16］。而MRI作為一種非侵入性成像方法，由于其高軟組織分辨率和無電離輻射等優點，能夠較為清晰地分辨出肌肉、脂肪、結締組織和骨骼。MRI是DMD患者肌肉損傷和疾病進展的敏感且可重復的技術方法［3， 4， 6， 7， 16， 18， 19］，并被用于評估DMD各階段的治療反應。

本文將對近年來MRI對DMD患者大腿肌肉疾病狀況及病變進展的評估情況進行闡述，并展望其發展方向。

2 "MRI評估DMD下肢肌肉的研究進展

相比臨床評估手段，MRI在肌營養不良癥應用中的最大優勢是能夠無創性檢測骨骼肌中微小的病理改變［8］。傳統上，常常通過采集T1WI和T2壓脂序列的圖像，來分析DMD患者肌肉脂肪浸潤和水腫程度，然后根據半定量評估標準對病變肌肉進行分級。除常規T1WI和T2WI序列外，近年來的定量MRI序列（qMRI）即T1 mapping、T2 mapping、水脂分離（Dixon）、磁共振波譜（MRS）以及基于肌肉MRI的深度學習研究在DMD患者下肢肌肉的診斷與客觀監測疾病進展的應用中也逐漸增多。

2.1 "常規MRI序列

在MRI的T1WI和T2WI上肌肉均表現為中等信號，而韌帶、肌腱、骨皮質、纖維軟骨均表現為低信號，脂肪及骨髓均顯示高信號，而水在T1WI上表現為低信號，T2WI上表現為高信號，但是T2WI上的高信號往往被脂肪信號掩蓋，于是常用T2壓脂序列和DWI序列對于DMD早期水腫進行評估，然后通過半定量評估標準（Mercuri標準［20］、kim標準［21］等）對肌肉的脂肪化及水腫化進行分級［22］。

目前研究集中在探討DMD患者下肢肌肉的水腫及脂肪浸潤程度，并通過橫向及縱向觀察尋找最早受累肌肉及受累最重肌肉并探究其生理病理轉化過程，為臨床制定早期治療提供良好的生物學標志［7］。研究發現骨盆帶肌和大腿肌群中以臀大肌、大收肌及股外側肌的脂肪浸潤評分最高；而縫匠肌、長收肌、股薄肌、半腱肌的脂肪浸潤評分低，呈較為典型的“三葉一果”征［19］。臀大肌、大收肌及股外側肌的早期脂肪化可間接表明承擔著髖、膝等大關節運動以及維持站立姿勢的主要肌肉通常受累較早且程度較重，對于下肢的淺表細長肌群，如長收肌、股薄肌、縫匠肌、半腱肌等，在關節活動中主要是作為輔助肌肉，并不涉及大幅度的收縮，因此，這些相對非主要功能的肌群受累程度較輕［3］。由此能對大腿不同肌肉脂肪浸潤等級不同的這一現象進行推論，是否與肌肉的不同形狀、功能以及分布位置有關［23］。此外，對于一些點突變的肌營養不良患兒而言，僅通過“閱讀框架學說”來區分Becker型肌營養不良（BMD）和DMD存在一定困難，有學者發現MRI可以顯示不同亞型肌營養不良的肌肉受累分布模式，進而推測MRI或許能成為臨床醫生對肌營養不良分型的一個參考依據［24］。有研究證明MRI可以反向推導不同編碼區突變的DMD患者的病情程度及進展［25］。

盡管近年來MRI在DMD下肢肌群中的應用增多，但是針對不同肌肉脂肪浸潤水平的病理生理探討及不同肌肉對臨床治療敏感性水平的報道仍然不足，因此有望未來能夠進一步完善相關研究。

2.2 "T1 mapping與T2 mapping技術

T1 mapping與T2 mapping是在軸位圖像上手動勾畫部分層面大腿肌肉的輪廓來獲得相應的感興趣區，生成擬合曲線和map圖像、得出平均T1值、T2值及T2*值，最終獲得ECV圖以及偽彩圖［26］。

T1值和T2值主要取決于肌肉中炎癥、水腫以及脂肪浸潤的水平［26-28］。有研究表明，T1值、T2值和肌肉脂肪評分分布趨勢相似，臀大肌脂肪評分最高，而T1值最低，T2值最高；而股薄肌脂肪得分最低，而T1值最高，T2值最低，表明脂肪評分與T1值呈負相關，T2值呈正相關［26， 29］。隨患者年齡增加，肌肉的T1值逐漸降低，T2值和FF值逐漸增加，并且T1值與臨床評分量表如北極星移動評估量表（NSAA）評分呈負相關，而T2值與NSAA評分呈正相關［30， 31］。研究發現，在某些早期DMD患者中的T1值與T2值略高于對照組，表明T1值與T2值可能受肌肉炎癥影響［26， 29］。

T1 mapping 與T2 mapping 均能很好地評價DMD患者的肌肉受累分布特征及病情的嚴重程度，并且相較于傳統半定量評分，減少了醫生判斷的主觀性，對醫生經驗的依賴性降低，結果更加的客觀。目前，定量mapping作為一種無創定量MRI技術，已越來越多地應用于骨骼肌肉疾病中。

2.3 Dixon技術

Dixon技術是一種化學位移成像方法，使用了脂肪和水的同相/反相循環，從而進行水脂分離。通過Dixon序列1次采集可獲得4組圖像，即同相位、反相位、水像、脂像，同時縮短掃描時間，并通過脂相和水相的信號計算脂肪分數（FF），不易受炎癥和水腫影響，因此，Dixon得到的數據更加準確［16， 19， 32］。

有研究表明T2WI-Dixon序列與常規序列相比，整體圖像質量更優秀，并且與脂肪水腫的半定量評分一致性較好［16］。一項縱向前瞻性研究發現，股外側肌的FF對失去下肢活動能力的DMD患者具有較好的預測價值［33］。有學者發現，所研究11塊肌肉中的FF的AUC高于T2值，T2值的AUC高于T1值，因此得出FF的診斷效能要高于T1值和T2值［34］。研究發現臀大肌、股外側肌FF高，而股薄肌FF低，并且FF和年齡之間呈正相關，隨脂肪浸潤程度增多而增加［19］。但也有研究發現大腿肌肉T2值的AUC高于Dixon序列測得的FF，推測或與處于進展前期的DMD患者大腿肌肉的主要病理改變以炎癥水腫為主有關［35， 36］。

與常規MRI相比，Dixon技術能縮短掃描時間，降低運動偽影，提高圖像質量，得到的FF反映肌肉脂肪浸潤程度更客觀、準確［16］。因此，廣泛應用于腹部、脊柱以及四肢成像。但由于Dixon對于水腫評估效能一般［19， 32］，因此需要結合其他序列對肌肉水腫進行判斷。

2.4 "多模態定量MRI

多模態定量MRI常包括T1 mapping、T2 mapping與Dixon序列，通過圖像采集與后處理可以計算出不同肌肉的T1值、T2值與FF，對肌肉的病變程度進行全面精確的量化。

肌肉水腫可引起T1值增高，而肌肉脂肪浸潤會使得T1值降低［37， 38］。T2值可以量化肌肉水腫和脂肪浸潤，含水量增加和脂質均會導致T2值的增加［28］。FF能較好地反映肌肉脂肪浸潤，其值越高，說明脂肪浸潤越嚴重［34］。有研究發現T1值在伸肌、內收肌和外展肌中明顯低于對照組而T2和FF在前肌、伸肌、內收肌和外展肌中明顯高于對照組，說明T1值、T2值與FF在不同肌肉中的診斷效能中存在一定差異［30］。一項單個指標和多個指標聯合診斷的研究發現在病變較嚴重的肌肉中如臀大肌、股外側肌、大收肌等，FF無需聯合T1值和/或T2值就能構建出極優的診斷效能，但在其余的輕、中度受累的肌肉中，單憑FF無法構建最優的診斷效能，需要進一步聯合使用 FF+T1+T2或FF+T2才能予以實現［39］。此外，多模態定量MRI還能與運動功能量表與年齡相結合，構建一個預測模型，從而達到預測DMD病情進展與預后的能力［31， 40］。

因此，多模態定量MRI能更準確地描述DMD的疾病分布特征、量化疾病嚴重程度，并有望成為輔助DMD的臨床診斷、量化疾病狀態與監測疾病進展的有利無創影像學生物標記物。

2.5 "MRS

MRS是利用1H質子在不同化合物中共振頻率的化學位移現象，無創性觀察活體組織化合物組成成分、含量以及代謝定量檢測技術。MRS可以直接測量脂質和1H質子信號，同時測得DMD患者的脂肪分數FF和水T2值，對肌肉脂質具有高敏感度，能夠區分細胞內和細胞外脂質［41］。由于傳統的MRS掃描時間長，近年來，高速T2校正多回波磁共振波譜（HISTO-MRS）通過使用多個短回波時間來糾正T2偏差，并使用長重復時間通過同時獲得多個回波來糾正T1偏倚，使得其能更快、更準確的獲取和測量脂質成分［42］。

有學者對比HISTO-MRS、Dixon得出的FF和T1WI上的脂肪評分發現，HISTO FF與Dixon FF與脂肪評分呈顯著正相關，且HISTO FF與Dixon FF的AUC均高于脂肪評分（0.859、0.858、0.768）［42， 43］。有研究通過分析111例DMD患者不同疾病階段的多種MRI生物標志物的可重復性、對病情進展的反應性和最小臨床重要差異，表明MRS FF和T2的測量可靠且對疾病進展高度敏感［44］。

2.6 "基于MRI的深度學習

目前，常規MRI的半定量評估DMD是通過醫生肉眼識別肌肉中的病變進而對肌肉進行分級，這高度依賴個人經驗，并且對于病變表現相似的其他類型的肌營養不良可能會給初級醫生造成困惑，因此容易造成誤診。qMRI對DMD評估需要醫生在肌肉上手動勾畫出感興趣區域來提取定量參數。然而，這種手動勾畫肌肉輪廓不僅依賴于醫生的個人經驗，而且也十分費時［45］。深度學習可以從醫學數據中提煉出來特定的特征從而對特定圖像進行分類，因此能夠展現出有效的以及客觀的診斷［46］。在深度學習領域主要包括對圖像的自動分割模型以及分類診斷模型。

2.6.1 "自動分割模型 " 近年來，基于機器學習和深度學習算法的自動分割技術應用于骨骼肌、骨骼、皮下和肌肉間脂肪組織等受到越來越多的關注［47， 48］。

有學者通過深度神經網絡方法結合T1WI對大腿12塊肌肉以及小腿6塊肌肉進行自動分割，在輕度脂肪化以及重度脂肪化的圖像自動分割的Dice系數可達到88%以及93%，相較手動分割具有非常高的準確性［47］。有研究使用ImageJ在T1WI圖像上分割量化大腿皮下脂肪、肌內脂肪及肌間脂肪，得出ImageJ分割方法和IDEAL-IQ脂肪定量之間有很強的相關性（r=0.998）［49］。有學者通過DCNN方法自動分割大腿4個功能肌群并得出的平均脂肪分數的ICCs總體上高于人工分割，并且對于每個大腿的分割時間僅為10～30 s［45］。有研究通過對比4種不同的卷積神經網絡對大腿肌肉的自動分割模型效果得出HRNet的分割效果最好［50］。與人工分割相比，自動化分割方法在脂肪分數估計方面具有良好的分割準確性和更高的可重復性，并且極大節省了人為分割的時間。但目前，尚未有將自動分割模型應用于DMD患者的大腿肌肉以及評估其脂肪化和水腫化的相關報道。

2.6.2 "分類診斷模型 " DMD在MRI圖像上的信號改變并非特異性，其他肌肉疾病如BMD等也存在相似病變分布規律［51］，從而在MRI圖像上的差異很小，而這種微小的差異很難被醫生肉眼區分。因此，可以通過深度學習來輔助診斷及鑒別DMD。目前，較為常見的深度學習網絡包括：UNet、ResNet、DenseNet等等。

有學者采用了卷積神經網絡中的ResNet50引入殘差模塊構建了一個特定醫學分類模型，該模型可從原始信息中提取特征或通過額外的簡單機器學習技術進行特征學習，在432例多種肌肉疾病中診斷出DMD的準確度、F1評分、敏感性和特異性均優于放射科醫生［46］。有研究通過對DMD和BMD的MRI圖像進行分類學習，構建了SDL-XGBoost模型，在區分DMD與其他肌病中準確率為96.18%，精確度為87.60%，靈敏度為97.92%，特異性為95.64%，F-評分為92.44%，表現出優越的性能［52］。

3 總結與展望

MRI可以通過評估肌肉水腫及脂肪浸潤程度來對DMD疾病進行早期診斷，并且能夠客觀評估疾病進展情況及判斷其預后。但由于對DMD磁共振圖像的評估具有較大的主觀性，依賴于醫生的個人經驗。隨著定量MRI逐漸普及，定量指標可以更好更客觀地了解和評估疾病的特征并監測治療效果。深度學習模型可以進行圖像自動分割以及幫助醫生鑒別DMD，極大地節省了醫生診斷的時間，也提高了診斷的準確性。然而，深度學習有關DMD的研究較少，尤其是在DMD患者大腿多塊肌肉同時分割以及病變肌肉的脂肪化和水腫化評估分級方面有待進一步的研究和應用。

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（編輯：郎 "朗）