丁苯酞聯合多奈哌齊治療腦小血管病患者的臨床效果及對非癡呆型血管性認知功能障礙的影響

【摘要】 目的 探討丁苯酞與多奈哌齊聯合應用對腦小血管病患者非癡呆型血管性認知功能障礙的影響及臨床效果。方法 選擇2020年7月- 2023年6月醫院收治的腦小血管病患者86例為研究對象。在性別、年齡、體質量及病程等基線資料組間均衡可比的原則下，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各43例。對照組采取多奈哌齊治療，觀察組在多奈哌齊基礎上聯合丁苯酞治療。對比兩組患者蒙特利爾認知評估量表（Mo-CA）評分、日常生活能力評定量表（ADL）評分、炎性因子以及不良反應發生率。結果 治療前，兩組患者Mo-CA、ADL評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者Mo-CA、ADL評分均提高，但觀察組患者Mo-CA、ADL評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者C反應蛋白（CRP）及白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的各炎性因子水平均降低，但觀察組患者炎性因子水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 聯用丁苯酞與多奈哌齊治療腦小血管病患者，可改善患者認知功能障礙，降低炎癥反應，且安全性較高。

【關鍵詞】 丁苯酞；多奈哌齊；腦小血管病；炎性因子

中圖分類號 R743.9 文獻標識碼 A 文章編號 1671-0223（2024）21--04

腦小血管病是由于腦部血管病變引起的疾病，具有發病快、致殘、致死率高的特點，主要發生于腦內小動脈、毛細血管、小靜脈等位置，易造成腔隙性腦梗死、腦微出血、腦微梗死和腦萎縮，是導致非癡呆型血管性認知功能障礙的主要因素[1]。血管性認知功能障礙是血管性癡呆（VD）的早期階段，隨著疾病的不斷發展，則會導致患者出現帕金森病癡呆綜合征，加重患者的認知功能障礙和運動障礙等[2]。因此，盡早開展治療對患者預后具有重要意義。臨床主要采用促進腦循環藥物進行治療，通過抑制腦部活性氧的釋放，以此緩解患者臨床癥狀。多奈哌齊作為乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制藥物，能增加突觸間隙乙酰膽堿含量，提供腦部神經營養，但單一用藥在幫助患者恢復認知功能等方面療效欠佳[3]。丁苯酞是我國自主研發的神經保護類新藥，具有改善腦代謝、保護神經細胞、促進腦血液循環等多種作用，有利于糾正腦部病理狀態，改善患者腦部記憶、學習能力[4]。梁楊等學者[5]曾在試驗中發現，通過丁苯酞與多奈哌齊聯用后可進一步阻止神經細胞凋亡，促進患者認知功能恢復。對此，本研究針對腦小血管病患者，通過臨床對比觀察，探討丁苯酞聯合多奈哌齊應用于非癡呆型腦小血管病患者的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年7月- 2023年6月本院收治的腦小血管病患者86例為研究對象。納入標準：①符合《腦小血管病中國診療指南（2019）》[6]的診斷標準；②未進行其他藥物治療。排除標準：①嚴重傳染性疾病；②合并惡性腫瘤；③阿爾茲海默病患者；④臨床資料不完整或中途退出者。在性別、年齡、體質量及病程等基線資料組間均衡可比的原則下，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各43例。兩組患者上述基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，且患者均知情，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組同時予以健康指導，戒煙、戒酒，保持清淡飲食，降壓、降糖，調脂，控制血壓、血脂及血糖，改善不良生活習慣，避免腦小血管病危險因素對病情的影響。兩組均連續治療3個月。

1.2.1 對照組 采取鹽酸多奈哌齊片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H20040745）治療，5mg/次，1次/天，睡前口服。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上，聯合丁苯酞（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299）治療，0.2g/次，3次/天，空腹口服。

1.3 觀察指標

（1）認知功能：采取蒙特利爾認知評估量表（Mo-CA）[7]來評估患者治療前后認知功能，量表包括記憶力、注意力、定向力、語言能力、計算能力以及回憶能力，總分為30分，分數越高表示認知功能越佳。

（2）生活能力：采用日常生活能力評定量表（ADL）[8]評估患者生活能力，量表采用百分制，得分越高表示日常生活能力越好。

（3）炎性因子水平：取清晨空腹靜脈血3ml，放置于離心機，以3000r/min的速率分離血清，采用酶聯免疫法檢測C反應蛋白（CRP）及白細胞介素-6（IL-6）水平。

（4）不良反應發生率：不良反應包括惡心、頭昏、失眠、轉氨酶升高。不良反應發生率=（惡心+頭昏+失眠+轉氨酶升高）例數/觀察例數×100%。

1.4 數據分析方法

采用SPSS 25.0統計學軟件分析處理數據，符合正態分布的計量資料以“均值±標準差”表示，組間均數比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料使用“中位數（四分位間距）”[M（P25，P75）]表示，組間中位數比較采用非參數秩和檢驗；計數資料計算百分率，組間率比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者認知功能和生活能力比較

治療前，兩組患者Mo-CA、ADL評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者Mo-CA、ADL評分均提高，但觀察組患者Mo-CA、ADL評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎性因子水平比較

治療前，兩組患者CRP、IL-6等炎性因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者各炎性因子水平均降低，但觀察組患者各炎性因子水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生率

治療后，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

Chrostowski J等學者[9]表示，腦小血管疾病早期在臨床診治中缺少特異性，發病機制不明，患者一旦發病，腦部則會出現局部小梗死的現象，嚴重傷害大腦執行功能相關的神經纖維，易導致認知功能下降。本研究結果顯示，治療前，兩組患者Mo-CA、ADL評分比較，差異無統計學意義；治療后，觀察組患者Mo-CA、ADL評分均高于對照組，表示丁苯酞聯合多奈哌齊治療可提高患者的認知功能。多奈哌齊在臨床中多用于治療腦血管疾病，可促使腦內去甲腎上腺素的釋放，增加多巴胺的分泌，對乙酰膽堿的水平可進行綜合性提高，對神經功能的興奮、傳導起到促進作用。崔君等學者[10]曾在試驗中發現，多奈哌齊具有緩解神經毒性的作用，可減少神經氧化損傷程度，但長期單一用藥在促進患者的認知恢復方面效果有限。而丁苯酞作為臨床新型抗腦缺血類藥物，可通過抑制花生四烯酸及其代謝產物的發揮，提高腦組織抗氧化酶活性和增加缺血部位毛細血管數量，改善腦血管痙攣及抗血小板聚集等作用，同時加快腦部側支循環建立，為修復神經細胞提供充足營養，幫助神經功能恢復[11]。兩種藥物協同治療，可疊加藥物的治療效果，在改善患者腦部血液循環的同時提升神經傳導功能，有利于患者運動功能及認知功能的恢復，有效改善患者日常生活質量。

本文研究結果顯示，治療前，兩組患者炎性因子對比均無差異，治療后，觀察組患者CRP、IL-6水平均低于對照組，表示丁苯酞聯合多奈哌齊治療可降低患者體內炎性因子水平。Wei X等學者[12]曾表明，炎性因子大量分泌可引起白細胞黏附于血管內皮細胞，炎癥因子的升高會引起腦血管動力學異常，對血管內皮細胞的呼吸作用起到抑制作用，從而體內產生大量氧自由基，影響體內興奮性氨基酸毒性的重攝及釋放，從而導致神經毒性損傷。CRP作為炎癥指標，參與疾病的發生及發展，在維持機體穩定性、組織損傷和缺血等方面具有重要作用；IL-6是重要細胞因子之一，能夠促進神經生長因子的分泌和神經元發育[13]。多奈哌齊在治療疾病過程中，可阻止體內炎癥的發生，清除腦部產生的氧自由基，從而減輕細胞氧化損傷。丁苯酞主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞，此藥屬于人工合成的消旋體，作為一種多靶點抗腦缺血藥物。丁苯酞可阻斷腦小血管病引發腦損傷的病理狀態，幫助微小細管的再生，增加內皮細胞前列環素及一氧化氮含量，促進腦部血管循環。二者作用機制不同，聯合應用可抑制體內炎癥反應，改善血管內皮損傷[14]。

本研究結果發現，治療后，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義，表示丁苯酞聯合多奈哌齊治療并不會增加患者的不良反應發生風險。兩種藥物相容性較好，是一種安全、有效的治療方式。王映芬學者[15]也曾表示，多奈哌齊聯合丁苯酞對患者認知功能的恢復以及日常生活的改善顯著優于單一藥物，且具有一定安全性，不同作用機制的藥物合理聯合應用，可有效延緩疾病進展。

綜上所述，丁苯酞聯合多奈哌齊應用于腦小血管病患者，可幫助其認知功能恢復，降低機體炎癥因子，且安全性較高，有效促進病情快速康復。

4 參考文獻

[1] 尤一萍，浦夢佳.丁苯酞膠囊聯合多奈哌齊對老年血管性癡呆患者細胞因子、MMP-9、Hcy和SOD表達的影響[J].中國老年學雜志，2022，42（8）：1899-1902.

[2] 邱海元，胡晨玲.丁苯酞聯合多奈哌齊對血管性癡呆患者臨床療效及安全性探討[J].中華老年醫學雜志，2022，41（8）：956-960.

[3] 呂曉培，袁帥.丁苯酞治療腦小血管病致腦卒中后認知功能障礙的療效及對腦部血流灌注的影響[J].昆明醫科大學學報，2023，44（9）：143-147.

[4] 吳慶建，王東森，楊雪，等.丁苯酞聯合雙抗血小板治療可改善急性腦梗死患者凝血功能和神經功能[J].熱帶醫學雜志，2022，22（10）：1401-1404，1417.

[5] 梁楊，孫文.多奈哌齊聯合丁苯酞對血管性癡呆患者認知功能及自理能力的影響[J].武警后勤學院學報（醫學版），2021，30（5）：66-68.

[6] 譚龍君，何建華，楊振，等.rTMS聯合丁苯酞對非癡呆型血管性認知障礙患者的臨床研究[J].中國康復，2023，38（12）：732-735.

[7] 徐盼，王樂，張園，等.老年性聾患者的認知功能影響因素探究[J].中華耳科學雜志，2023，21（1）：69-75.

[8] 賈陽娟，韓凝，郭慧，等.MMSE和MoCA對卒中后輕度血管性認知障礙早期篩查的價值[J].臨床薈萃，2023，38（3）：221-226.

[9] Chrostowski J，Majos M，et al.Magnetic resonance imaging assessment of cerebral small vessel disease intensification in patients with severe aortic valve stenosis[J].Pol J Radiol， 2021，86：e564-e573.

[10] 崔君，李海.多奈哌齊片聯合丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆49例[J].安徽醫藥，2021，25（2）：408-412.

[11] 王瑾，趙建華，劉昊，等.腦小血管病患者血清VEGF水平與腦白質高信號、認知功能障礙的相關性研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2022，31（4）：333-340.

[12] Wei X，Zhang B，Wei F，et al.Gegen Qinlian pills alleviate carrageenan-induced thrombosis in mice model by regulating the HMGB1/NF-κB/NLRP3 signaling[J].Phytomedicine，2022，100：154083.

[13] 孫佳瑤，牛映霞，岳麗，等.遠隔缺血預適應聯合鹽酸多奈哌齊片治療腦小血管病患者的臨床觀察[J].西北藥學雜志，2023，38（5）：187-191.

[14] 陶偉，許光霞，王愛濱，等.丁苯酞聯合尼麥角林治療非癡呆型血管性認知功能障礙患者的療效及作用機制探討[J].疑難病雜志，2023，22（6）：620-624.

[15] 王映芬，周銘，王映娥.鹽酸多奈哌齊聯合丁苯酞對血管性癡呆患者腦血流變化和認知功能及神經電生理的影響[J].中國臨床研究，2023，36（3）：370-374.

[2024-04-28收稿]