王繼剛：青蒿素人的追求永不止歇

2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予屠呦呦以及另外兩名科學(xué)家，以表彰他們?cè)诩纳x(chóng)疾病治療研究方面取得的成就。這是中國(guó)科學(xué)家，首次因?yàn)樵谥袊?guó)本土進(jìn)行的科學(xué)研究而獲獎(jiǎng)。一時(shí)間，屠呦呦、青蒿素、中藥的神奇與奧秘，都被更多人所關(guān)注。

也是在這一年，在新加坡麻省理工學(xué)院科研中心的王繼剛研究青蒿素作用機(jī)理的文章被國(guó)際頂級(jí)期刊《自然—通訊》（Nature Communications）雜志發(fā)表。青蒿素被世界所矚目，也為他繼續(xù)研究青蒿素注入了更多信心與勇氣。此后，王繼剛在青蒿素研究領(lǐng)域不斷拓展、延伸，與國(guó)內(nèi)青蒿素研究者們也常常交流互動(dòng)。2018年，他離開(kāi)工作多年的新加坡，回國(guó)加入屠呦呦團(tuán)隊(duì)。

王繼剛致力于研究青蒿素抗瘧、抗癌機(jī)制及其他中藥及天然產(chǎn)物的藥物靶標(biāo)與作用機(jī)理，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)結(jié)合化學(xué)生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、分子生物學(xué)以及單細(xì)胞測(cè)序等相關(guān)交叉領(lǐng)域的研究方法、圍繞藥物作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制展開(kāi)系統(tǒng)研究。近年來(lái)，他以通訊/第一作者發(fā)表IF≥10的高水平SCI論文120余篇，先后主持國(guó)家中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金的面上項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)、省市級(jí)課題10余項(xiàng)；先后獲中國(guó)民族醫(yī)藥協(xié)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、廣西科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、第三屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)……

習(xí)近平總書(shū)記強(qiáng)調(diào)：“深入發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫(kù)中的精華，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，推動(dòng)中醫(yī)藥走向世界，切實(shí)把中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財(cái)富繼承好、發(fā)展好、利用好，在建設(shè)健康中國(guó)、實(shí)現(xiàn)中國(guó)夢(mèng)的偉大征程中譜寫新的篇章。”

黨的二十屆三中全會(huì)《決定》提出，“完善中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展機(jī)制”。如今，王繼剛擔(dān)任中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所青蒿素研究中心副主任，是國(guó)家中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)首席科學(xué)家，力求在青蒿素的抗瘧、抗癌機(jī)制中取得更多進(jìn)展。他被譽(yù)為新一代青蒿素人，也是繼屠呦呦之后備受矚目的青蒿素研究專家。

能力越強(qiáng)，責(zé)任也越大。王繼剛的日程排得滿滿的，科研、講座、著書(shū)、寫文章、編審稿件……工作源源不斷地涌來(lái)，累嗎？當(dāng)然累，但他深知，做自己感興趣的事，并且能做出一定的成績(jī)，而這項(xiàng)成就能惠及更多人、造福人類。他就覺(jué)得一切都是值得的。

因?yàn)闊釔?ài)，所以堅(jiān)持

王繼剛小時(shí)候喜歡畫畫，而且受過(guò)專業(yè)訓(xùn)練——如果按照這條路往前走，他很可能成為個(gè)藝術(shù)家。他看待事物敏銳，總能直抵本質(zhì)，有很高的審美與鑒賞力，這些也得益于童年的繪畫經(jīng)歷。

“我的父母秉持的教育理念就是自由寬松，他們不干涉我的選擇，相信我。”王繼剛說(shuō)，“上了高中后，我開(kāi)始對(duì)生物感興趣，加上學(xué)習(xí)成績(jī)也不錯(cuò)，在校期間參加生物學(xué)競(jìng)賽，取得了很好的名次，被保送到了華南理工大學(xué)生物學(xué)專業(yè)”。2000年前后的高考生們，或多或少都受過(guò)“21世紀(jì)是生物學(xué)的世界”這句話的影響，那里還有很多未知領(lǐng)域等待探秘。

本科畢業(yè)后，王繼剛考取了南方醫(yī)科大學(xué)的病理生物學(xué)碩士研究生，后到新加坡國(guó)立大學(xué)攻讀藥理學(xué)博士學(xué)位。他一向?qū)χ胁菟幍乃幚韺W(xué)感興趣，對(duì)國(guó)內(nèi)最有名的幾種傳統(tǒng)中藥都進(jìn)行了深入研究，比如咖喱、雷公藤等等，對(duì)每種藥物治療的病癥也如數(shù)家珍。青蒿素當(dāng)然也在他的研究之列。

青蒿素抗瘧和砒霜治療白血病被認(rèn)為是中國(guó)醫(yī)藥對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的兩大貢獻(xiàn)。然而長(zhǎng)久以來(lái)，前沿的青蒿素機(jī)理研究工作成果都是由法國(guó)、英國(guó)和美國(guó)科學(xué)家所做出的，而青蒿素在中國(guó)的藥用可以追溯到數(shù)百上千年前，王繼剛認(rèn)為，青蒿素研究大有可為。他很幸運(yùn)，短短幾年間就在青蒿素的機(jī)理研究方面有所斬獲，他的研究成果獲得了同行關(guān)注。此后，他專注于青蒿素研究，越走越深。

“要走科研這條路首先要有熱愛(ài)，沒(méi)有熱愛(ài)很難堅(jiān)持，日復(fù)一日的重復(fù)換來(lái)的很可能是挫敗。需要不停地思考、試錯(cuò)，當(dāng)意識(shí)到步入死胡同時(shí)能及時(shí)掉轉(zhuǎn)回來(lái)，重新調(diào)整。”王繼剛說(shuō)，做科研需要做冷板凳的準(zhǔn)備，以及百折不撓的抗挫力。可能忙忙碌碌很長(zhǎng)時(shí)間，投入大量的時(shí)間和精力，依然顆粒無(wú)收。有些很優(yōu)秀也很努力的科研工作者一輩子也出不來(lái)成就，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，科研這條路也是一條名副其實(shí)的“窄門”。但是如果有熱愛(ài)，能夠享受到這個(gè)過(guò)程，這條路還是值得走下去。

這么多年來(lái)，支撐王繼剛夜以繼日在科學(xué)道路上狂奔的，也是熱愛(ài)。

解謎青蒿素抗癌機(jī)制

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，青蒿素、雙氫青蒿素、復(fù)方蒿甲醚、雙氫青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床得到廣泛應(yīng)用，并走出國(guó)門，最終影響了世界。歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)，青蒿素對(duì)全球瘧疾防治功不可沒(méi)，但其治療瘧疾的深層機(jī)制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

王繼剛和團(tuán)隊(duì)一直致力于找出青蒿素作用機(jī)理，破解其耐藥性，擴(kuò)大青蒿素類藥物的適應(yīng)癥。他們經(jīng)過(guò)多方實(shí)驗(yàn)，終于在2019年取得了突破性進(jìn)展。王繼剛介紹到，團(tuán)隊(duì)采用化學(xué)生物學(xué)方法，研究血紅素激活青蒿素的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)激活的青蒿素可與瘧原蟲(chóng)的100多種蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合并使之烷基化，破壞瘧原蟲(chóng)的諸多生命過(guò)程，從而殺死瘧原蟲(chóng)。血紅素激活的多靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)已得到國(guó)際抗瘧學(xué)界的認(rèn)同，對(duì)揭示青蒿素抗瘧的深層機(jī)理、耐藥現(xiàn)象并促進(jìn)更有效的臨床用藥等意義重大。

在此基礎(chǔ)上，王繼剛團(tuán)隊(duì)又持續(xù)深入研究，基于ABPP的光親和標(biāo)記策略合成了一種具有光親和特性的青蒿素探針，探索了瘧原蟲(chóng)中青蒿素的潛在靶蛋白（乳酸脫氫酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶、甘油醛-3-磷酸脫氫酶） 和結(jié)合模式，發(fā)現(xiàn)青蒿素可以通過(guò)共價(jià)和非共價(jià)修飾與瘧原蟲(chóng)蛋白結(jié)合，共同發(fā)揮青蒿素的抗瘧作用。同時(shí)，他們利用無(wú)需對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的生物物理技術(shù)-細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移分析（CETSA）方法對(duì)青蒿素的關(guān)鍵抗瘧靶標(biāo)（延長(zhǎng)因子-α、過(guò)氧化物蛋白、磷酸乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶、乙醇胺激酶）和潛在的作用途徑進(jìn)行了探究，表明青蒿素可能通過(guò)干擾氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝和蛋白合成產(chǎn)生抗瘧作用。利用多組學(xué)策略對(duì)瘧原蟲(chóng)Kelch13基因突變導(dǎo)致的青蒿素耐藥進(jìn)行了深入研究，揭示了青蒿素耐藥發(fā)生和瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi)三個(gè)獨(dú)特的生活周期（環(huán)期、滋養(yǎng)體期、裂殖體期）存在相關(guān)性，其中環(huán)期作用靶標(biāo)最少，可能是導(dǎo)致藥物敏感度降低的原因。對(duì)青蒿素在不同蟲(chóng)株中的靶標(biāo)和階段異質(zhì)性及其與耐藥機(jī)制的關(guān)聯(lián)進(jìn)行解析，闡釋了Kelch13突變型惡性瘧原蟲(chóng)的部分耐藥機(jī)制。并發(fā)表了多篇具有國(guó)際影響力的論文。

除了青蒿素抗瘧研究之外，王繼剛團(tuán)隊(duì)還十分關(guān)注青蒿素的抗癌等功效。“青蒿素的抗癌機(jī)制與抗瘧機(jī)制有異曲同工之處，即相比于正常體細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中血紅素的合成更加旺盛，從而激活了青蒿素或其衍生物，隨后激活的青蒿素以多靶點(diǎn)方式殺滅腫瘤細(xì)胞。”

研究青蒿素的同時(shí)，王繼剛也將部分注意力投向其他中草藥。比如，從迷迭香中提取的迭香酸 （RA） 的天然產(chǎn)物，被王繼剛團(tuán)隊(duì)證明對(duì)腎臟損傷和功能障礙具有治療作用；從雷公藤中分離出來(lái)的活性成分雷公藤內(nèi)酯醇 （TP），通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞免疫和破壞成纖維細(xì)胞來(lái)?yè)p壞血管功能。這項(xiàng)研究加強(qiáng)了對(duì)TP誘導(dǎo)腎毒性發(fā)病機(jī)制的理解，并為發(fā)現(xiàn)改善TP相關(guān)腎毒性的新治療靶點(diǎn)提供寶貴線索……他的研究領(lǐng)域深而廣，致力于將中草藥的藥用機(jī)制深入發(fā)掘，用以更多的疾病治療。

驅(qū)動(dòng)前行的責(zé)任心與毅力

“屠老師從中藥古籍當(dāng)中篩選出來(lái)了上千個(gè)中藥方劑來(lái)進(jìn)行抗瘧測(cè)試。其中分離出來(lái)了380多個(gè)中藥單體。最終，在青蒿的提取物當(dāng)中，屠老師發(fā)現(xiàn)了一種有效的抗瘧成分。”2021年，王繼剛在電視節(jié)目《生命線》中詳細(xì)講過(guò)這個(gè)故事，屠呦呦發(fā)現(xiàn)，以傳統(tǒng)水煎的方式，提取青蒿的有效成分，可能會(huì)破壞青蒿中的抗瘧成分，她由此采用了低溫乙醚（冷浸）的方法成功地萃取出了青蒿素。為了驗(yàn)證青蒿素在人體中的安全性和有效性，屠呦呦和另外兩名研究員以身試藥，經(jīng)過(guò)一周的觀察后，3人均未出現(xiàn)藥物副作用，人體試驗(yàn)成功了。

為什么要以身試藥？王繼剛曾問(wèn)過(guò)屠呦呦，屠老師的回答也讓王繼剛為之震撼：“我作為一名共產(chǎn)黨員，如果我不出來(lái)誰(shuí)出來(lái)呢？”

這也讓王繼剛思考作為一名科研工作者的驅(qū)動(dòng)力與責(zé)任心。2021年6月30日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布新聞公報(bào)稱，我國(guó)正式獲得世衛(wèi)組織消除瘧疾認(rèn)證。這意味著我國(guó)已經(jīng)徹底消滅了瘧疾這一疾病，但是青蒿素的研究工作并未因此而停止，反而加快了，更為迫切了。因?yàn)樵诜侵薜绕渌貐^(qū)，還有大量的人死于瘧疾。醫(yī)藥研究成果不屬于個(gè)人，甚至也不僅僅屬于國(guó)家，它屬于全人類。研發(fā)一種新藥物，就有可能拯救千千萬(wàn)萬(wàn)人。這也是王繼剛孜孜不倦地在科研道路上前行的動(dòng)力所在。

為此，他可以沒(méi)有周末，沒(méi)有午休，一天要處理十幾個(gè)乃至幾十個(gè)電話信息，好幾個(gè)項(xiàng)目同時(shí)進(jìn)行。一個(gè)事情追趕著另一個(gè)事情，他停不下來(lái)，也不愿意停下來(lái)。對(duì)科學(xué)研究，他始終葆有著好奇與熱情。“做著自己喜歡的事情，并且碰巧有一些成就，能夠幫助到很多人，這已經(jīng)很幸運(yùn)。”他充滿感恩。

他可以忍耐長(zhǎng)期出差，從一列高鐵輾轉(zhuǎn)另一列高鐵，時(shí)間掐著分鐘計(jì)。隨著在青蒿素研究領(lǐng)域的影響力越來(lái)越大，邀請(qǐng)王繼剛做講座和合作的學(xué)校、機(jī)構(gòu)越來(lái)越多，他感覺(jué)時(shí)間也越來(lái)越不夠用。他盡量拒絕一些對(duì)科研本身沒(méi)有助力的事情，只想把時(shí)間用在刀刃上。

他幾乎沒(méi)有什么業(yè)余時(shí)間，最理想的休息方式是能睡到自然醒，可以多刷幾遍他喜歡的電影，比如《肖申克的救贖》、《指環(huán)王》，當(dāng)激蕩人心的熟悉音樂(lè)響起，經(jīng)典老片中主人公身上所蘊(yùn)含的力量與美好、對(duì)自由的追求、面對(duì)挫折再站起來(lái)的勇氣都會(huì)讓他激動(dòng)。“每一次看都有不同感受，每一次看都有新的觸動(dòng)。”王繼剛說(shuō)。就像他一直在研究的青蒿素，看似普通的小草，仿佛也涵納著整個(gè)宇宙的奧秘，等待著他去勘破，去解釋。

責(zé)任編輯 華南