貓過敏原Fel d 1研究進展

摘 要： 全球有相當一部分人群因對貓過敏而受到影響，患者癥狀小到鼻炎，大到哮喘，甚至呼吸障礙，對過敏患者的生活造成嚴重影響。Fel d 1是目前公認的主要貓過敏原，是一種分泌型球蛋白，主要產生于貓的皮脂腺和唾液腺，在貓梳理毛發的過程中分布到貓毛上，并最終散播到空氣中。為解決人類對貓過敏這一難題，相關研究人員嘗試從多條途徑減少Fel d 1的分泌或控制其傳播，以達到緩解或消除貓過敏患者的過敏反應，如通過清潔貓毛、清潔室內環境、培育低過敏性貓、為貓注射疫苗等方法來實現。本文就貓過敏原的研究進展和對貓過敏的管理控制以及治療措施進行綜述。

關鍵詞： 過敏；Fel d 1；癥狀；管理；治療

中圖分類號： S852.4；R392.8

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）11-4863-09

收稿日期：2024-01-11

基金項目：國家自然科學基金（32072806）；百歐派（天津）生物技術有限公司項目（K4040121281）

作者簡介：田宏凱（1999-），男，甘肅靈臺人，碩士生，主要從事干細胞治療與應用研究，E-mail：2022055543@nwafu.edu.cn

*通信作者：華進聯，主要從事干細胞與生殖發育調控、干細胞抗病育種及重大疾病防控研究，Tel：029-87091117，E-mail：jinlianhua@nwsuaf.edu.cn

Research Progress of Cats Allergen Fel d 1

TIAN" Hongkai1， LI" Chenchen1， LI" Balun1， ZHAO" Xianjun1，2， HUA" Jinlian1*

（1.College of Veterinary Medicine， Northwest A amp; F University/Stem Cell Engineering

Technology Research Center of Shaanxi Province， Yangling 712100，" China;

2.Pet Stem Cells

Research Institute of Northwest Aamp;F University and BaiOuPai （Tianjin） Biotechnology Co.， Ltd， Jinnan District，

Tianjin 300350，nbsp; China）

Abstract："" A significant portion of the global population is affected by allergies to cats， with symptoms ranging from rhinitis to asthma and respiratory disorders， which have a serious impact on the lives of allergy sufferers. Fel d 1 is currently recognized as the main allergen in cats. It is a secretory globulin primarily produced in the sebaceous and salivary glands of cats， distributed onto their fur during grooming and eventually dispersed into the air. To address the challenge of cat allergies in humans， researchers have attempted various approaches to reduce the secretion of Fel d 1 or control its spread. These efforts aim to alleviate or eliminate allergic reactions in cat allergy patients， including methods such as cleaning cat fur， maintaining a clean indoor environment， breeding hypoallergenic cats， and administering vaccines to cats. This paper provides an overview of the research progress on feline allergens， management and control of cat allergies， and treatment measures.

Key words： allergy; Fel d 1; symptoms; management; treatment

*Corresponding author：" HUA Jinlian， E-mail： jinlianhua@nwsuaf.edu.cn

自21世紀以來，過敏性疾病已成為世界范圍內最常見的疾病之一。到目前為止，人類呼吸道和其他部位的過敏反應層出不窮，呼吸道過敏逐漸成為各類重大疾病的負擔，影響著全球超過三億人口［1］。

生活質量的提高導致了寵物貓數量的增加，但同時，貓也成為了室內環境中過敏原的主要來源之一，其參與過敏性呼吸道疾病的發病率已位居第二，僅次于塵螨［2］。成人中貓致敏的患病率為10%～20%［3-5］，且對貓變應原的過敏反應大都相似，癥狀范圍從輕度鼻結膜炎到可能危及生命的哮喘。研究表明，Fel d 1（Felis domesticus allergen 1）是引起貓過敏患者產生過敏反應的主要抗原，90%～96% 的貓過敏個體對 Fel d 1 敏感，它占受影響個體總過敏反應的 60%～90%［6］。即使在沒有貓的家庭中，也經常會有足以致敏和引發癥狀的Fel d 1水平［7］。對貓的過敏反應在一定程度上影響了患者的生活質量，長期以往甚至造成患者的心理不適，因此臨床上對于貓變應原的研究以及對基于Fel d 1蛋白致敏的治療一直視為重點。本文將對貓變應原Fel d 1蛋白的特點及目前有效的治療措施進行概述，以供臨床工作者參考。

1 貓過敏原

目前被世界衛生組織和國際免疫學會聯合會認可的貓過敏原有8種［8］（表1）。

然而，Fel d 1是引起人對貓產生過敏反應的主要抗原，也是迄今為止影響最大的過敏原［8］。Fel d 1是一種四聚體糖蛋白，由兩個異二聚體形成。Fel d 1三維結構已經確定（圖1）。在其內部有一個不對稱的空腔，可以結合內源性配體，還具有兩個鈣外部結合位點［9-10］。Fel d 1是一種分泌型球蛋白［11］，其生物學功能尚且未知。Karn［12］認為，它的作用是保護皮膚，與子宮珠蛋白保護黏膜等功能相似。

Fel d 1主要存在于貓唾液和皮脂腺中［2］。Kelly等［13］收集了26只貓的毛發、唾液和尿液，對其中的Fel d 1水平進行檢測，發現毛發和唾液中的Fel d 1含量最高，尿液中最少，分別為12.24 μg·g-1、7.62 μg·mL-1和0.02 μg·mL-1；其中毛發上的含量因解剖部位而異，面部區域的Fel d 1水平約是胸部的9倍［14］。此外，研究表明公貓Fel d 1分泌量高于母貓，約2.4倍［15］，

因其產生會受到激素影響，閹割的公貓分泌的Fel d 1低于未閹割的公貓［16］。

2 流行病學

貓喜舔舐，Fel d 1常通過這種方式從唾液轉移到毛發上。存在于毛發上的唾液干燥之后，伴隨貓皮膚碎屑中的一些小顆粒散播到周圍的環境和空氣當中，到達一定濃度（致敏閾值）后，被人體吸入進入呼吸系統造成對貓過敏原敏感的個體發病［17］。

Fel d 1幾乎無處不在，一項美國家庭室內過敏原調查研究顯示，幾乎所有家庭（gt;99%）都可檢測到過敏原Fel d 1［18］，家中養貓與 Fel d 1 水平升高有直接關系，養貓的家庭Fel d 1水平遠高于沒有養貓的家庭［19］。盡管如此，在沒有貓生活的場所，如學校、餐廳、電影院、火車站等場所也都不同程度地檢出了Fel d 1［17，20-21］，這是由于Fel d 1具有一定黏附性，能夠附著在衣服、軟家具、床墊和地毯上［7，17，22］，這極大增加了徹底清除Fel d 1的難度。

另有研究表明，空氣中75%的Fel d 1直徑≥5 μm，25%≤2.5 μm［23］，小的粒徑意味著其能夠長時間在空氣中懸浮，且能更輕松地進入對其敏感人群的呼吸道，迅速引發一系列臨床癥狀。此外，有研究表明，Fel d 1對嬰幼兒的影響在不同年齡段會產生不同程度的過敏反應。Polk等［24］通過對家中貓過敏原含量較高的0～4歲兒童進行調查研究，在不同年齡發現了不同的喘息風險。相比較1歲兒童，Fel d 1顯著增加了3歲和4歲兒童喘息的風險。此外，Polk等通過多變量分析發現，在4歲氣喘的兒童當中，Fel d 1產生的影響與氣喘兒童母親患有哮喘疾病之間存在一定的相互作用。

3 過敏機制

Fel d 1引起過敏反應的機制主要是免疫球蛋白E （IgE） 介導的Ⅰ型超敏反應，其發生過程分為三個階段，即致敏階段、激發階段和效應階段。

首先，當敏感個體與Fel d 1接觸時，Fel d 1進入機體被抗原呈遞細胞加工、處理后呈遞給T細胞使其活化。B細胞受到Th2型輔助T細胞分泌的細胞因子刺激后完成增殖與分化，產生和釋放針對Fel d 1的特異性IgE抗體。最后，特異性IgE抗體與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的特定受體結合［25-26］。

當再次接觸Fel d 1時，Fel d 1會結合在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE抗體，進而引發細胞器顆粒（granules）中的組胺和其他生物活性物質的釋放。這些生物活性物質在過敏反應中扮演重要角色，它們包括組胺、白細胞介素-4（IL-4）、IL-13、IL-5等。組胺的釋放引起血管擴張和平滑肌收縮，導致瘙癢、鼻塞、打噴嚏等過敏癥狀。其他細胞因子的釋放進一步加劇炎癥反應，導致過敏反應的持續和加強［27-29］。

此外，Fel d 1還可以激活樹突狀細胞（dendritic cells），這是免疫系統中的重要組成部分。樹突狀細胞可以采集和處理Fel d 1，然后呈遞給免疫系統中的其他細胞，激活T細胞和B細胞的免疫應答。這會增加敏感個體生成更多Fel d 1特異性IgE抗體的可能性，并進一步加劇過敏反應［30-31］。

4 臨床癥狀

貓過敏原引起患者的主要臨床癥狀有過敏性哮喘、特應性皮炎、蕁麻疹和過敏性鼻炎/結膜炎等［32-33］。這些癥狀對患者的生活質量造成了一定的負面影響。有報道顯示，不同個體對貓過敏原所產生的臨床癥狀的嚴重程度不一，有20%～30%的哮喘患者在與貓接觸時會出現病情加重的現象，嚴重情況下甚至會危及生命［34］。除了對患者的呼吸道產生影響外，貓過敏原還有可能加重患者特異性皮炎的嚴重程度，此外，Siah等［35］證明了貓皮屑致敏物與特應性患者的腸易激綜合征癥狀之間存在關聯。

目前臨床上對貓過敏的診斷主要基于患者的生活環境、過敏史、臨床癥狀、血清學檢測和皮膚點刺試驗等（表2）。

5 貓致敏的管理辦法

貓過敏原帶來的影響不容忽視，嚴重情況下可能對患者的生活質量甚至心理造成影響。為了使愛貓人士能夠和自己的貓沒有“隔閡”地相處，有必要通過特定的方法減少貓變應原的產生，或使過敏患者對這種過敏原產生免疫作用，從而減輕或消除患者的過敏癥狀。目前對于貓致敏的管理方法主要通過減少接觸貓過敏原、藥物治療、免疫療法等（表3）。

5.1 清潔貓毛

貓毛是Fel d 1的“儲存庫”，大量的貓過敏原可通過貓毛散播到空氣中，因此可以通過洗澡的方式減少貓過敏原的散播。有研究報道稱，連續五周對三只貓進行洗澡，空氣中的Fel d 1平均下降了44%；此外，Nageotte 等［36］通過研究證實，每日浸泡貓3 min，連續一月，也可使空氣中的貓過敏原顯著降低，平均減少79%。雖然以上兩種方法能夠有效降低Fel d 1，但約只能在一周的時間內奏效［37］。如果要起到長期作用，就需要至少每周對貓進行一次清洗。

5.2 清潔環境

由于Fel d 1粒徑較小，因此能夠長時間漂浮在空氣中。所以對環境的清潔不失為一種有效的降低Fel d 1濃度的方法。上文所述的對貓洗澡可在一定時間段內有效減少空氣中Fel d 1的水平，但頻繁的洗澡易影響寵主關系，及時清潔室內環境能避免前者帶來的不利影響。Bjrnsdottir等［38］驗證了在不將貓從家中帶走的情況下，通過定期清洗床上用品和窗簾，能夠有效降低環境中Fel d 1的水平，貓過敏患者的癥狀也有所緩解。床墊、沙發和地毯等軟家具表面更易附著毛發、塵埃等，因此也會攜帶更多的Fel d 1，可以減少軟家具的使用，例如將房間內的地毯換成硬地板等，以此來降低環境中的Fel d 1。有人認為增加房屋的通風可以減少空氣中的Fel d 1［8］，但是這與另一項研究存在矛盾，Wood等［39］研究表明空氣傳播的Fel d 1水平和粒徑分布與通風并無顯著相關性。使用空氣過濾裝置也能減少室內的貓過敏原，且不同的空氣過濾裝置會產生不同效果［40］。一項使用兩種不同類型的真空吸塵器減少室內Fel d 1的比較研究中，通過墻壁上的閥門將空氣傳導到外部的半固定式真空吸塵器比傳統的罐式真空吸塵器顯著減少了空氣中的貓過敏原量［41］。另一項研究表明，當在貓在場的情況下使用空氣凈化器時，人吸入的 Fel d 1 量顯著減少。在7個有貓的家庭中的客廳使用高效空氣顆粒過濾器（HEPA）后，空氣中的Fel d 1水平降低了70%～80%，而在貓過敏原含量較高的公寓中，這一比例降低了30%。因此，使用HEPA似乎可以有效地減少空氣中的貓過敏原［42］。

5.3 培育低過敏性貓

不同的貓因個體差異或激素水平的影響，產生的Fel d 1水平不同。市場上有許多所謂通過人工培育出的低致敏性貓，但是目前研究表明幾乎所有的貓都會產生Fel d 1［43］。如果能夠將貓體內合成Fel d 1的基因敲除，使貓不產生這種蛋白，是否就可以一勞永逸？但需要考慮的是，敲除Fel d 1是否會對貓產生其他的不利影響，這將是基因編輯技術的一大痛點。Brackett等［44］使用CRISPR-Cas9對家貓Fel d 1進行體外敲除，編輯效率高達55%。數據表明，Fel d 1是基因缺失的一個合理可行的候選基因，因此可以通過從源頭上去除主要過敏原使貓過敏患者受益。基因編輯工具CRISPR為低致敏性貓的未來培育開辟了新的可能性，對于此方面的探索還有很大空間。

5.4 為貓注射疫苗

為了避免過敏，貓過敏患者通常會盡量減少與貓接觸，或產生癥狀后立即進行治療。其實可以從貓入手，通過注射疫苗誘導其產生抗Fel d 1抗體，使貓獲得自身免疫，通過間接方式來治療貓過敏患者的過敏癥狀。Thomes等［45］使用由重組 Fel d 1和源自黃瓜花葉病毒的病毒樣顆粒組成的結合疫苗，同時嵌入破傷風毒素來對貓進行免疫接種。結果顯示，所有貓都產生了強烈而持續的特異性IgG抗體反應，淚液樣品的內源性過敏原水平和變應原性都有所降低。另外在一項開放標簽、非安慰劑對照、單中心探索性的研究中，10名貓過敏患者和13只接種了上述疫苗的貓參與試驗評估，在貓接種疫苗后，貓過敏患者和貓相處的時間明顯延長，且激發試驗顯示研究期間患者過敏癥狀持續減少［46］。

以上研究結果都表現出良好的免疫誘導效果。盡管研究期間未出現不良結果，但是此類疫苗的安全性還有待驗證。

5.5 貓糧中參入抗Fel d 1 IgY

如前所述，Fel d 1在貓舔舐時從口腔轉移到毛發而后散播到空氣中，因此可以使用貓糧中和口腔中的 Fel d 1，進而干擾這一過程，減少Fel d 1的分泌。禽類動物血液中存在的主要免疫球蛋白（IgY）可以傳播給它們的后代并積聚在蛋黃中，可無創收獲大量抗體［47］。將 Fel d 1 注射入母雞體內，誘導母雞的免疫系統識別外來病原體 Fel d 1，在體內產生與其結合的抗體，該抗體最終進入蛋黃，對貓喂食含此抗體的貓糧能對Fel d 1產生中和作用［48］。Satyaraj等［49］進行了兩項試驗，試驗一對6只貓采食后不同時間段的唾液進行收集；試驗二對20只貓先進行為期1周的對照飲食，隨后進行為期 4 周的測試期，對照組繼續對照飲食，測試組接受含特異性多克隆卵IgY抗體的食物。每天采集一次唾液樣本。兩項試驗結果顯示，處理后的貓唾液Fel d 1均下降。在試驗一中，給貓喂食含特異性多克隆卵IgY抗體的食物后5 h內Fel d 1變化的差異不大；在試驗二中，82%的測試組貓的Fel d 1比基線值下降至少20%。Satyaraj等［49］的研究得出結論：喂食含特異性多克隆卵IgY抗體的食物可在3周內顯著降低貓唾液中的Fel d 1。

相比較其他的治療措施，給貓喂食含特異性多克隆卵IgY抗體的食物的方法具有明顯優勢，它既不會對貓產生不良反應，也不會使貓過敏患者遭受治療的痛苦。這種新的貓糧產品現已上市，將在對貓過敏現象的管理中發揮極大價值。

5.6 免疫療法

患有中度或重度過敏性鼻炎或哮喘的患者，無法通過藥物治療得到充分控制，只有過敏原特異性免疫療法 （AIT） 才能確保在較晚期時獲得有效且持久的治療。AIT 通常通過皮下注射逐漸增加過敏原量，直到達到誘導長期免疫耐受的臨界劑量。皮下免疫治療（SCIT）和舌下免疫治療（SLIT）通常用于過敏原免疫治療［50］。

Dhami等［51］對AIT進行了系統綜述和分析，最終得出結論：SCIT能夠改善生活質量并降低過敏原特異性氣道高反應性（AHR），SLIT的效果次于SCIT。2013年，Patel等［52］使用一種新的合成肽取代Fel d 1蛋白，并將其命名為Cat-PAD。Cat-PAD由基于Fel d 1蛋白的肽段組成，產生不良反應的可能性更小，因此可以用更高的劑量進行注射。在2期臨床試驗中，11名受試者接受Cat-PAD治療后，在長達2年的時間內癥狀得到緩解。且Cat-PAD的出現讓療程縮短為3個月，所需的注射次數減少到4次。奧馬珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑。IgE是導致貓過敏患者發生哮喘的關鍵因素，奧馬珠單抗通過靶向結合過敏反應關鍵介質免疫球蛋白E（IgE）發揮作用。Massanari等［53］研究發現，對貓過敏患者使用中-高劑量吸入皮質類固醇不能充分控制哮喘，隨后對部分患者隨機皮下注射奧馬珠單抗，結果顯示奧馬珠單抗治療導致哮喘癥狀顯著降低。奧馬珠單抗此前已在全球90多個國家上市，2017年8月被CFDA批準于國內上市。再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公司的研發人員通過兩種中和抗體組合（REGN1908-1909），阻斷Fel d 1與人體IgE抗體的相互作用。在1b期試驗中，研究人員給一些對貓過敏的受試者注射了抗體，并在隨后的8 d到3個月內，數次往他們的鼻孔里噴灑貓毛提取物進行測試，60%的受試者癥狀顯著減輕［54-55］。

有關AIT的研究中偶有不良反應發生，因此關于過敏原免疫治療的安全性評估試驗還需要進一步擴大研究。

貓致敏控制措施簡要總結見表4。

6 總結與展望

人對貓過敏的現象在世界范圍內普遍存在，目前采取的部分措施雖有效，但在實施中存在一定難度［56］。Fel d 1作為引起貓過敏患者產生過敏癥狀的主要來源，大量懸浮于空氣當中，因此清除環境中的過敏原，或采取相應的免疫治療措施應作為研究重點。現階段已有將富含抗Fel d 1 IgY免疫球蛋白的貓糧作為主要手段，控制Fel d 1散播引起的過敏反應，但目前未有能夠徹底消除貓過敏原且保證不對貓產生任何影響的有效方法。隨著基因敲除技術的發展，安全高效的敲除產生過敏原的基因有望成為可能，如若能在此方面取得成功，對貓過敏將不再成為困擾愛貓人士的難題。同時，利用干細胞作為載體，將Fel d 1克隆到干細胞系上，利用Fel d 1高表達干細胞系來對過敏人進行細胞治療或免疫，系統檢測相關免疫學指標變化規律，有可能從根本上解決貓過敏等關鍵科學問題。

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（編輯 白永平）