利伐沙班的合成工藝改進

摘要：尋求工業化生產利伐沙班原料藥的合成方法，以4（4氨基苯基）3嗎茚酮和（S）N縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經開環反應、與N，N二羰基咪唑加成、在甲胺水溶液中胺解、最后與5氯2酰氯噻吩加成得到利伐沙班粗品；后經冰乙酸一水重結晶、微粉化得到目標化合物。該路線操作簡單，條件溫和，生產成本低，適合工業化大規模生產。

關鍵詞：利伐沙班；抗凝血藥；合成；工藝研究；原料藥

利伐沙班（Rivaroxaban）由拜耳和強生公司聯合開發，是全球第一個口服的Xa因子抑制劑，主要用于血栓疾病的預防治療，特別是預防髖關節和膝關節置換手術后患者深靜脈血栓（DVT）和肺血栓（PE）的形成［1］。該藥自2008年10月在加拿大和歐盟批準上市，2009年6月批準在中國上市，商品名為拜瑞妥（Xarelto）［2］。

目前利伐沙班的合成路線較多，均存在反應條件苛刻，操作繁瑣，成本較高等缺點。為了避免這些缺點，尋求一種能工業化生產原料藥的方法，本文以4（4氨基苯基）3嗎茚酮1和（S）N縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺2為起始原料，經開環反應得到中間體3；與N，N二羰基咪唑加成，得到中間體4；在甲胺水溶液中胺解得到中間體5；最后與5氯2酰氯噻吩6加成得到利伐沙班粗品；后經冰乙酸水重結晶、微粉化得到目標化合物，如圖1所示。

圖1利伐沙班的合成路線

1實驗部分

1.1儀器與試劑

實驗儀器：核磁共振儀（BRUKER AVANCE 400，400 MHz）、質譜儀（AB Sciex）、數字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）。起始原料均為市售化工產品，其余試劑均為市售分析純或化學純產品。

1.2合成實驗

1.2.1（R）2（2羥基3（（4（3氧代嗎啉）苯基）氨基）丙基）異吲哚1，3二酮（化合物3）的制備在潔凈干燥的200 L反應罐中攪拌下依次加入4.50 kg化合物1、5.22 kg化合物2、34.7 kg無水乙醇、44.0 kg飲用水，反應液加熱升溫至55～65 ℃反應7.5 h，直至反應完全。降溫至0～10 ℃析晶2.5 h，放料離心至無液滴流出。物料置于真空干燥箱中，于溫度80～95 ℃，真空度-0.07～-0.10 MPa下干燥2 h得白色固體7.10 kg，收率73%。M.p.210.3～211.2 ℃.1H NMR（400 MHz，DMSOd6）δ：7.85（m，4 H），7.02（d，J=8.8 Hz，2 H），6.61（d，J=8.8 Hz，2 H），5.67（t，J=5.8 Hz，1 H），5.17（d，J=5.2 Hz，1 H），4.13（S，2 H），4.00（m，1 H），3.93（m，2 H），3.68（m，2 H），3.60（m，2 H），3.17（m，1 H），3.02（m，1 H）。

1.2.2（S）2（（2氧代3（4（3氧代嗎啉）苯基）噁唑烷基5基）甲基）異吲哚1，3二酮（化合物4）的制備在潔凈干燥的200 L反應罐中攪拌下依次加入7.10 kg中間體3、N，N′羰基二咪唑4.10 kg、甲苯51.8 kg，反應液加熱升溫回流反應1.5 h，直至反應完全。降溫至55～65 ℃，加入無水乙醇9.5 kg，控制溫度55～65 ℃保溫析晶30～60 min，降溫至0～10 ℃保溫析晶1.5～2.5 h。放料離心至無液滴流出。物料置于真空干燥箱中，控制干燥溫度60～80 ℃，真空度-0.07～-0.10 MPa下干燥1.0～1.5 h得白色固體6.55 kg，收率93.5%。M.p：215.3～216.9 ℃.1H NMR（400 MHz，DMSOd6）δ：7.95～7.81（m，4 H），7.53（d，J=9.0 Hz，2 H），7.41（d，J=9.0 Hz，2 H），4.95（m，1 H），4.23（d，J=9.1 Hz，1 H），4.19（s，2 H），4.06～3.86（m，5 H），3.75～3.67（m，2 H）。

1.2.3（S）4（4（5（甲氨基）2氧代咪唑烷3基）苯基）嗎啉3酮（化合物5）的制備在潔凈干燥的200 L反應罐中攪拌下依次加入6.55 kg化合物4、無水乙醇38.8 kg、40%甲胺水溶液5.32 kg，反應液加熱升溫至55～65 ℃反應2 h。降溫至50～60 ℃滴加鹽酸溶液（鹽酸6.28 kg+飲用水5.0 kg），加畢，50～60 ℃保溫反應30～60 min，降溫至15～25 ℃保溫1.5～2.5 h。放料離心至無液滴流出。物料置于真空干燥箱中，控制溫度60～80 ℃，真空度-0.07～-0.10 MPa下干燥1.0～1.5 h得白色固體4.36 kg，收率87.2%。M.p.269～271 ℃，1H NMR（DMSOd6，400 MHz）δ：7.59（2 H，d，J=8.88 Hz），7.40（2 H，d，J=8.85 Hz），4.71～4.48（1 H，m），4.19（2 H，S），4.08（1 H，t，J=8.87 Hz），3.97（2 H，dd，J=4.50 and 5.49 Hz），3.89（1 H，dd，J=6.51 Hz），3.71（2 H，dd，J=4.62 and 5.49 Hz），2.84（2 H，m）。

1.2.45氯2酰氯噻吩（化合物6）的制備

在潔凈干燥的50 L玻璃反應釜中攪拌下依次加入5氯噻吩2羧酸2.91 kg、甲苯8.25 kg，反應液加熱升溫至75～80 ℃，滴加氯化亞砜2.58 kg，滴畢，保溫30～40 min，至無氣體產生。降溫，旋轉蒸發儀保持溫度55～65 ℃、真空度-0.085～-0.100 MPa減壓濃縮直至連續10 min無溶劑蒸出，降溫至20～35 ℃，將反應釜中物料放入單口瓶中，得化合物6甲苯液。

1.2.5利伐沙班粗品制備

在潔凈干燥的200 L反應罐中攪拌下依次加入4.36 kg中間體5、丙酮8.7 kg、飲用水26.3 kg、三乙胺3.34 kg，反應液降溫至8～12 ℃，滴加化合物6的甲苯液4.32 kg。滴加完畢，保溫反應5～10 min。然后升溫至48～52 ℃，向反應液中加入丙酮16.8 kg，48～52 ℃保溫反應30～40 min。降溫至15～25 ℃保溫析晶1.5～2.5 h，放料離心至無液滴流出。物料置于真空干燥箱中，控制溫度60～80 ℃，真空度-0.07～-0.10 MPa下干燥1.0～1.5 h得利伐沙班粗品5.39 kg。

1.2.6利伐沙班原料藥的精制

在潔凈干燥的200 L反應罐中攪拌下依次加入利伐沙班粗品5.39 kg、冰乙酸56.7 kg，加入針用活性炭0.486 kg，反應液加熱升溫至90～95 ℃至完全溶解，氮氣壓濾除去活性炭，滴加純化水54.0 kg，然后降溫至15～25 ℃保溫析晶1.5～2.5 h。放料離心至無液滴流出。物料置于真空干燥箱中，控制溫度60～80 ℃，真空度-0.07～-0.10 MPa下干燥4.0～4.5 h。將所得物料在壓縮空氣的壓力0.40～0.80 MPa下進行微粉化，得利伐沙班原料藥。M.p.230.0～232.9 ℃.1H NMR（400 MHz，DMSOd6）δ：8.98（t，J=5.8 Hz，1 H），7.69（d，J=4.1 Hz，1 H），7.56（d，J=8.8 Hz，2 H），7.40（d，J=8.8 Hz，2 H），7.19（d，J=4.1 Hz，1 H），4.84（m，1 H），4.19（m，3 H），3.97（t，J=5.2 Hz，2 H），3.85（m，1 H），3.71（t，J=5.2 Hz，2 H），3.61（t，J=5.6 Hz，2 H）.ESIMS（m/z）：436.0［M+H］+。

2討論

利伐沙班原料藥的合成路線主要有：（1） 以5氯噻吩2羧酸為原料，與（S）3氨基1，2丙二醇加成，溴化后與4（4氨基苯基）3嗎茚酮加成制得，該方法所用原料（2S）3氨基1，2醇丙烷鹽酸鹽供應商少，價格昂貴，不適合大規模生產［3］。（2） 以4（4氨基苯基）3嗎啉為原料，與環氧氯丙烷加成，再與5氯噻吩2羧酸加成開環后制得，不適合進行擴大生產［4］。（3） 以2苯氨基乙醇為原料，經7步得到利伐沙班，該方法路線長，還涉及高溫高壓反應，危險性大，也不適合擴大生產［5］。因此本文選擇上述方法，所需原料易得，反應條件溫和，適合工業化生產。

3結語

開發了一條工業化生產利伐沙班原料藥的合成方法，與其他方法相比，具有明顯的優點，該路線工藝原材料易得，操作簡便，無特殊三廢處理負擔，工藝穩定可靠，重現性好，收率穩定，產品質量穩定可控，適合工業化大規模生產。

參考文獻：

［1］柯永勝.新型抗凝藥物直接Xa因子抑制劑利伐沙班［J］.中國臨床藥理學與治療學，2009，14（4）：361367.

［2］徐佳駿，黃賽杰，蘇克劍.新型口服抗凝藥利伐沙班［J］.醫藥導報，2009，28（11）：14741476.

［3］潘立立，尹洪海，張琨皓，等.利伐沙班D4的合成工藝研究［J］.華西藥學雜志，2021，36（4）：371374.

［4］董衛朋.利伐沙班的工業化合成路徑及其衍生物的合成和生物活性研究［D］.杭州：浙江理工大學，2016.

［5］戴川，趙圣軒，林世博，等.利伐沙班工業化生產合成路線分析［J］.中國藥業，2015，24（21）：48.

作者簡介：張新民，男，湖南株洲人，工程師，學士，主要研究方向為化學藥品合成。