肝內膽管癌外科治療的若干問題

摘要：肝內膽管癌（ICC）在肝臟惡性腫瘤中發病率居第二位，惡性程度高、預后差。手術治療目前仍是ICC可能獲得治愈的唯一手段，但其R0切除率相對較低、術后無復發生存時間短。合理的切緣寬度、解剖性肝切除的價值、淋巴結清掃的地位以及腹腔鏡肝切除和肝移植的腫瘤學效果等諸多問題仍有待厘清。本文旨在討論ICC外科治療策略的相關研究進展和存在的爭議，以期為臨床治療決策提供參考。

關鍵詞：膽管上皮癌；外科手術；治療學

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞癌的第二大原發性肝癌，占肝癌的10%～20%，且發病率逐年上升[1-2]。由于ICC發病隱匿，大部分患者在確診時已處于進展期，僅有20%～30%的患者能夠獲得手術切除機會[3]，且術后復發率高，遠期預后差。目前，手術切除仍然是可能治愈ICC的唯一手段。本文針對近年來ICC外科治療的進展和爭議進行綜述。

1"""" 腫瘤分期

美國癌癥聯合會在其第7版TNM分期系統中，首次引入了針對ICC的TNM分期系統[4]，但該版本存在明顯不足，對預后預測的準確性有限。Wang等[5]利用CA19-9、癌胚抗原、腫瘤大小和數目、血管侵犯、淋巴結轉移、直接侵犯及局部肝外轉移等因素建立了ICC列線圖分期。參考該研究，第8版TNM分期將腫瘤大小納入了T分期[6]。但是第8版TNM分期對預后的整體區分能力較第7版并未展現出顯著的改進[7-11]。筆者團隊[8]開展的一項多中心回顧性研究中，將血清腫瘤標志物CA19-9和癌胚抗原納入第8版TNM分期，構建了ICC新的分期系統——TNMIS系統，發現該分期系統可以提高ICC的預后分層能力，并在西方人群中得到了驗證。其他研究者也提出了一些改良的評分系統[9-11]，但均存在一定的局限性。未來仍需進一步開展高質量的研究，以期制定出更加實用、準確的分期系統，更好地幫助治療決策選擇和預后判定。

2"""" 術前評估

外科治療應同時考慮腫瘤的根治性和圍手術期的安全性[12]。ICC確診時腫瘤直徑中位數多超過5 cm[13]，需要切除較多的肝組織才能保證腫瘤切除的徹底性。術前精準評估肝儲備功能和確定肝切除范圍對于手術安全至關重要。目前，吲哚菁綠15 min滯留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICG-R15）和剩余肝體積（future liver remnant，FLR）已經被《原發性肝癌診療指南（2024年版）》[14]推薦為肝功能評估的重要指標。ICG- R15lt;10%，可行右半肝切除；ICG-R15在10%～19%，可行左半肝切除；ICG-R15在20%～29%，則只能切除約1/6的肝體積[15]。對于無肝纖維化或肝硬化的患者，FLR須占標準肝體積的30%以上；對于伴有肝實質損傷、慢性肝病或肝硬化的患者，FLR須占標準肝體積的40%以上[16]。

對于FLR不足或處于臨界值的ICC，可以通過門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）、肝靜脈栓塞術以及聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的兩步肝切除法（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等方法增加FLR[17]。由于PVE促進肝體積增加速度較慢，往往需要4～8周，且ICC惡性程度高，在等待期間容易出現腫瘤進展，因此，單獨PVE用于增加FLR在ICC中應用較少。有研究[18]顯示，PVE術后序貫肝靜脈栓塞術可提高增加FLR的成功率。另外，同時行門靜脈與肝靜脈栓塞術相較于單獨的PVE，也能更顯著地促進FLR增長[19]，但其安全性和有效性還需要大樣本的研究證實。值得注意的是，盡管ALPPS具有較高的并發癥發生率，但其誘導肝體積增生的效果優于PVE[20]，且得到了隨機對照研究的證實[21]。有研究[22]顯示，對于進展期的單發ICC，ALPPS可以獲得97%的切除率和87.9%的R0切除率，且術后5年總體生存率可達22.0%；但對于多發ICC，與化療相比，ALPPS并未帶來生存獲益。此外，ALPPS使患者在短時間內接受兩次手術，且具有較高的并發癥發生率，對術者技術要求較高。因此，對于此類手術需要審慎地選擇患者，并由經驗豐富的外科醫生實施。

3"""" 手術切除

3.1" 腹腔鏡探查分期"" 術前評估可切除的患者中，約有30%在手術探查過程中被發現存在腹腔轉移、遠處淋巴結轉移等手術禁忌證[23]，導致患者不得不接受非預期的開腹手術。此類無效手術不僅未能實現治療目的，反而給患者造成了身心創傷及經濟損失，同時延誤了患者接受其他治療的時機。2015年美國ICC專家共識[24]提出，針對具有高危因素（腫瘤多發，CA19-9明顯升高，可疑的血管侵犯或腹膜轉移）的患者，需要進行腹腔鏡探查。隨著影像學的進步，術前影像學檢查也可以用來預測無效手術風險較高的患者[25-26]。Chu等[26]提出的影像組學模型預測無效手術的靈敏度和特異度分別高達0.846和0.771，該預測模型有助于術前發現高危人群，并避免無效手術。鑒于腹腔鏡手術具有創傷小、恢復快、住院時間短等優點，能夠縮短與后續治療之間的時間間隔[27]，因此，對于術前判斷具有高危因素的患者，腹腔鏡探查分期判斷可切除性能夠有效避免開關腹手術的發生，并為患者及時接受后續治療創造有利的條件。

3.2" 切緣"""""" R0切除是手術目標，也是提高患者遠期療效的關鍵。在R0切除的基礎上，陰性切緣寬度亦對預后產生顯著影響，但合理的切緣寬度尚存爭議。較多研究認為切緣越窄，預后越差，切緣寬度≥1cm，預后最好。Farges等[28]根據切緣寬度，將患者分為≤1 mm、2～4 mm、5～9 mm和≥10 mm組，發現術后中位生存期隨著切緣寬度增加而延長。Spolverato等[29]根據切緣寬度，將患者分為1～4 mm、5～9 mm和≥1 cm組，發現切緣寬度≥1cm預后更好。一項Meta分析[30]結果也顯示，切緣寬度≥1cm患者預后優于窄切緣患者。然而，也有研究認為，窄切緣亦能獲得較為滿意的預后。Zhang等[31]研究認為，只要保證切緣寬度≥0.5 cm，即可提高患者術后總體生存率和無復發生存率。Murakami等[32]則發現，切緣寬度gt;5 mm和≤5 mm組患者的術后長期生存差異無統計學意義。此外，切緣寬度對預后的作用也受其他因素影響。Endo等[33]發現腫瘤負荷（最大腫瘤直徑和腫瘤數目的平方和）低或中（lt;9分）的患者，生存率與切緣寬度呈正相關，然而，在腫瘤負荷高（≥9分）或淋巴結陽性患者中，寬切緣并不能改善患者預后。筆者參與的一項國內多中心研究[34]則發現，微血管侵犯陽性的患者，窄切緣和寬切緣預后相似。近期，Alaimo等[35]利用最優生存樹（optimal survival tree）和最優策略樹（optimal policy tree）等人工智能技術，根據患者和腫瘤特征建議了5種不同的最佳切緣寬度，其中，腫瘤直徑＜4.8 cm且切緣寬度≥2.5 mm的患者，術后5年生存率相對于整個隊列提高了37%。該研究是人工智能在ICC領域應用的一次嘗試，仍需進一步開展廣泛的驗證。根據現有證據，寬切緣并不適用于所有患者，是否采取寬切緣切除，需要個體化、精準化制訂手術方案。當FLR不足時，在R0切除的基礎上，保留更多的功能性肝實質，未嘗不是一種理性的選擇。

3.3" 手術方式"""""" 根據切除方式可將肝切除術分為解剖性肝切除（anatomic resection，AR）和非解剖性肝切除（non-anatomic resection，NAR）兩種類型。AR是以Couinaud肝段為基礎，將腫瘤在肝段及相關的門靜脈系統支配區域進行規則性切除的手術方式，如肝段、肝葉或半肝切除等，其他不以Couinaud肝段解剖為基礎的切除方式均被歸類為NAR[36]。一些研究表明AR可以改善部分患者的長期預后。筆者團隊的一項回顧性研究[13]納入了702例ICC患者，發現AR組患者術后具有更高的無病生存率和總體生存率，但進一步分層分析顯示，生存獲益主要見于I B期或II期（不伴微血管侵犯）的患者，而對于其余分期患者，AR組和NAR組預后差異無統計學意義。Wu等[37]納入了合并肝內膽管結石的ICC患者，發現在無淋巴結轉移患者中，AR組術后無復發生存率和總體生存率均高于NAR組，當患者合并淋巴結轉移時，預后則無明顯差異。Wang等[38]研究結果也顯示，AR組的無病生存率優于NAR組，單發、腫瘤高/中分化等亞組的患者效果更顯著。也有研究認為，手術類型不影響早期ICC患者預后。Ke等[39]納入了278例TNM I期ICC患者，發現手術類型對術后復發及生存并無明顯影響。根據當前的研究結果，AR可改善部分患者預后。然而，既往研究均為回顧性分析，且納入患者的肝病背景、肝硬化程度、肝功能狀態、腫瘤位置、腫瘤負荷及術者技術水平等因素存在差異，需要開展前瞻性隨機對照研究進一步探索AR的獲益人群。

3.4" 淋巴結清掃"" 淋巴結轉移是影響ICC患者預后的重要因素之一[28，40]。45%～65%的患者在就診時即發生了淋巴結轉移[41]，即使術前檢查及術中探查認為淋巴結陰性的患者，仍有13%病理證實有淋巴結轉移[40]。

越來越多的國內外同行將淋巴結清掃術（lymph node dissection，LND）作為ICC外科治療的重要組成部分，并認為有助于提高腫瘤分期的準確性。然而，是否常規行LND仍存在爭議。近年來，一些研究[42-44]發現，即使臨床診斷淋巴結陰性的患者，實施LND亦能改善患者預后。筆者團隊開展的一項多中心研究[42]，構建了術前預測ICC患者淋巴結轉移的列線圖模型，將患者分為高、中、低淋巴結轉移風險人群，發現高淋巴結轉移風險組的患者，LND術后總體生存和無復發生存均優于未清掃者；而低、中淋巴結轉移風險組的患者無論是否行LND，總體生存和無復發生存均無差異。Chen等[43]納入了637例臨床診斷淋巴結陰性患者，發現LND雖未能改善無復發生存率，但可以改善總體生存。Sposito等[44]研究則發現，對于臨床診斷淋巴結陰性的ICC患者，足夠LND（淋巴結清掃數量≥6枚）可以改善無復發生存和總體生存，特別是無慢性肝病和進展程度較低的患者。鑒于ICC患者的高淋巴結轉移率，且LND能改善部分患者預后，建議將LND作為常規治療手段。然而，對于一般情況差、腫瘤分期早、具有并發癥高危因素（如臨床顯著性門靜脈高壓）的患者，常規LND的腫瘤學獲益和手術安全性之間仍需權衡。

另外，最佳的淋巴結清掃數量也是當前爭議較大的問題。Kim等[45]發現清掃數量35枚有助于更準確的腫瘤分期。Zhang等[46]開展的國際多中心研究結果則表明，淋巴結清掃數量1枚、清掃范圍＞12組淋巴結可增加陽性淋巴結檢出率。Sposito等[44]發現，相比于清掃數量＜6枚，≥6枚可以改善無復發生存和總體生存。也有研究[47]認為最佳淋巴結清掃數量與腫瘤直徑相關：腫瘤直徑≤3 cm時，最佳清掃淋巴結數量至少為7枚；腫瘤直徑＞3 cm時，最佳淋巴結清掃數量至少為11枚。Brauer等[48]納入了1 132例進行LND的ICC患者，利用最大χ2檢驗尋找最佳閾值，認為3枚是最佳淋巴結清掃數量，但淋巴結清掃數量≥3枚與預后無相關性，即使將閾值設為6枚，對預后仍然沒有影響?；诋斍暗淖C據，第8版TNM分期系統[6]建議淋巴結清掃數量≥6枚。

3.5" 多發腫瘤"""""" 關于多發腫瘤是否適合手術切除爭議較大[24]。部分研究認為，手術切除可以帶來生存獲益。Yin等[49]通過對SEER（surveillance，epidemiology，and end results）數據分析，發現手術切除患者的長期生存顯著優于非手術患者。Buettner等[50]研究發現術后生存時間隨著腫瘤數目的增加而減少，但≥3枚腫瘤的患者術后中位生存時間仍達到15.3個月。也有研究[51-52]發現，經肝動脈途徑治療可以獲得與手術切除相似的預后。另外，與傳統化療相比，盡管ALPPS可以提高R0切除率，但并未顯示出更好的生存獲益[22]。當前的研究均為回顧性研究，時間跨度較長，且患者間存在較大的異質性，亟須開展高水平的臨床研究來進一步明確適合手術切除的多發ICC人群。

3.6" 血管切除"""""" 部分ICC合并大血管侵犯，為了達到R0切除，需同時行血管切除。一項多中心研究[53]顯示，約12%的ICC需接受肝切除聯合門靜脈或腔靜脈切除重建術，且此聯合手術既未增加圍術期死亡率，也未對長期生存產生負面影響。然而，Conci等[54]的一項多中心研究發現，肝切除術聯合門靜脈或腔靜脈切除重建會增加圍手術期死亡率，且對預后的作用會受到淋巴結轉移及R1切除等因素的影響。Mabilia等[55]納入了195例ICC患者，根據切緣情況分為R0切除（65.7%）、肝實質R1切除（29.2%）和血管R1切除（5.1%）3組，結果顯示，血管R1切除組患者預后顯著差于另外兩組患者。可見，血管切除重建并不是ICC手術的絕對禁忌證，但需要同時實現肝實質R0和血管切緣R0切除才能改善患者預后，這需要術者具有較高的技術水平。

3.7" 腹腔鏡手術"" 與開放手術相比，腹腔鏡手術具有術中出血少、住院時長短、術后并發癥發生率低等方面的優勢[27]。近年來，腹腔鏡手術在ICC中的應用研究報道有所增多。Hu等[56]的薈萃分析發現，腹腔鏡手術在圍手術期安全性方面具有一定優勢，并且可以獲得相似的無復發生存率和總體生存，但值得注意的是，與開放手術相比，腹腔鏡手術患者大范圍肝切除率和LND率均較低。Hobeika等[57]研究同樣發現，腹腔鏡手術組的患者存在腫瘤小、大范圍肝切除少、LND率低，以及手術難度小等選擇偏倚，這可能是其短期預后更有優勢的原因。教科書式結局（textbook outcome，TO）被認為是一項能更準確、全面反映術后短期預后及評價手術質量的綜合指標，Munir等[58]分析了不同手術方式與TO的關系，該研究根據手術方式將患者分為機器人手術組、腹腔鏡手術組和開放手術組，結果顯示開放手術可以獲得更好的TO實現率（機器人手術：6.2%，腹腔鏡手術：8.1%，開放手術：12.5%；P=0.002）；經過熵均衡（entropy balancing）后，腹腔鏡手術組和機器人手術組患者實現TO的概率分別降低32%和31%?？梢姼骨荤R或機器人手術是否真的存在優勢仍需進一步研究來驗證。此外，在腫瘤大小、LND等存在組間差異的情況下[56-57]，遠期預后的比較也會受到選擇偏倚的影響，腫瘤學效果相似的結論需要審慎對待。

4"""" 肝移植

由于高復發率及預后不佳，肝移植未被推薦作為ICC的常規治療方式。然而，有研究[59-60]發現，肝移植可令極早期（腫瘤單發且直徑＜2 cm）ICC患者獲得較好的預后。Sapisochin等[59]研究發現，極早期ICC行肝移植術后5年的實際生存率高達73%，顯著優于進展期患者接受肝移植的預后。同一研究團隊針對肝硬化背景下的極早期與進展期ICC患者，進行了肝移植的療效對比分析，所得結果與之相似[60]。Ziogas等[61]開展的一項Meta分析結果也顯示，極早期ICC行肝移植的預后顯著優于進展期患者接受肝移植的預后。關于如何提高進展期ICC患者肝移植后長期生存的問題，學者開展了一些探索性研究。安德森癌癥醫學中心納入了21例經活檢證實的ICC患者（單發腫瘤直徑＞2 cm或多發腫瘤），其中6例患者接受了肝移植，這些患者均于術前接受了6個月的新輔助化療且病灶穩定或反應良好，術后5年生存率達83.3%[62]。Hong等[63]回顧性分析了24例局部進展期ICC患者，發現接受新輔助治療聯合術后輔助治療的肝移植患者預后優于僅接受術后輔助治療和沒有接受輔助治療的患者。Abdelrahim等[64]納入了10例接受肝移植的膽管癌患者，其中7例為ICC患者，所有患者在肝移植前均接受了新輔助化療，僅有1例患者在術后603 d復發，并于術后885 d死亡，其余患者均存活。Huang等[65]分析了SEER數據，其中有31例局部進展期患者在新輔助化療后接受了肝移植，術后5年生存率達61.7%。這些研究納入患者均較少，且證據級別較低，但仍足以提示術前新輔助化療后腫瘤反應良好且穩定的ICC患者或許也是肝移植的候選人群。肝移植是否優于手術切除亦需要探討。de Martin等[66]開展的一項多中心回顧性研究發現，相較于手術切除，肝移植可以顯著降低術后復發率，提高無復發生存率。Huang等[65]研究發現，傾向性評分匹配前后的隊列均顯示，肝移植組患者術后總體生存優于肝切除術組。然而，Hue等[67]納入了美國國家癌癥數據庫中的ICC數據，分別有1 879例肝切除術患者和74例肝移植患者，該研究同樣進行了傾向性評分匹配，結果顯示匹配前后兩組患者的生存率沒有統計學差異。因此，基于目前的研究證據，在供肝緊缺、費用高昂的背景下，ICC行肝移植宜嚴格把握適應證，對于極早期，尤其是合并肝硬化的ICC，肝移植可能獲得較好的療效。

5"""" 結語

目前，外科治療仍是ICC可能獲得根治的唯一方式。但ICC具有侵襲性強和沿膽管浸潤生長的特點，切緣陽性率高，術后極易復發。R0切除是ICC手術切除的首要目標，在此基礎上，寬切緣能使部分患者獲益；I B期或部分II期ICC，可行解剖性肝切除以降低復發，延長生存；常規區域淋巴結清掃有利于準確的病理分期和改善預后；對于術前判斷可切除性存疑的患者，腹腔鏡探查有助于避免無效的開腹手術；部分單發但FLR不足的ICC，ALPPS可提高手術切除率并改善預后；多發ICC是否適合手術治療，尚需進一步研究來甄別獲益人群；對于極早期ICC，肝移植可能具有較好的預后。但鑒于現有ICC研究普遍具有樣本量小、前瞻性少和證據等級低等特點，上述外科治療策略仍需理性對待、綜合考慮。需要進一步開展相關的高水平臨床研究，用以指導臨床決策。

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