肝外復發性肝內膽管癌治療決策進展

摘要：肝內膽管癌的發病率在我國逐年上升，且作為一種高度致命的惡性腫瘤，預后極差。手術切除雖是唯一可能治愈的方法，但術后復發率高達50%～70%。復發部位最多見于肝臟，但也有15%～30%的患者發生肝外復發。針對肝外復發的治療策略研究較少，尚無明確指南推薦，目前治療多以化療為主。研究顯示，部分患者通過肝外復發部位的手術切除可延長生存期，尤其是單灶性復發的患者更具手術適應證。然而，手術僅適用于少數患者，大多數仍需依賴系統治療及局部治療。本文對相關文獻進行綜合分析，匯總影響肝外復發的關鍵因素，探討手術相關適應證，強調個體化治療策略的重要性，以期為未來的治療模式提供參考。

關鍵詞：膽管上皮癌；腫瘤復發，局部；治療學

自1990年以來，我國膽囊癌及膽道癌的發病率總體提升了28.31%[1-2]，在此趨勢下，肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的發病率也顯著增加。ICC是第二常見的原發性肝臟惡性腫瘤，占原發性肝癌的20%[3]。亞洲國家的ICC死亡率高于西方國家[4]，故而我國的ICC疾病負擔較重。當前，ICC患者的治療以手術、化療、放療等多模式綜合治療為主，手術切除仍然是ICC患者唯一可能治愈的治療選擇，但僅有約12%的患

者在初次診斷時符合手術切除指征，手術切除后中位總生存期為40個月，5年總生存率為25%～40%[5-6]。術后生存結果欠佳的主要原因在于腫瘤復發。ICC患者術后6個月時復發率高達25%，5年復發率高達50%～70%，其中肝臟是最常見的復發部位（60%～80%），15%～30%的患者會發生肝外復發[7-8]，復發后患者中位生存期為11.1個月，復發后再次接受腫瘤切除的患者中位生存期為26.7個月[9]。因此，ICC復發后的治療策略對改善復發后生存極為關鍵。

復發性ICC的治療是外科醫生需解決的難題，相關的國際指南和共識也極少有ICC術后復發的治療建議[10-11]。在臨床中，復發性ICC的治療選擇具有高度個體化特征，是由多學科團隊達成共識后予以決定，通常以姑息性化療或最佳支持治療作為復發性ICC的常見治療手段。然而，越來越多的研究報道[12-15]顯示，對肝內局限性復發ICC患者施行手術切除可改善生存結果。但對于肝外復發的相關治療選擇，現有研究大多較為零散，缺少總結，且存在較多爭議性問題，如復發后何種情況適合再手術，系統治療和局部治療如何選擇等，需要進行系統總結。本文旨在綜合肝外復發性ICC患者治療決策的相關文獻報道，分析影響患者長期生存的因素，探尋潛在適宜的治療模式，以獲取更優的生存。

1"""" ICC的復發模式

ICC根治術后的復發可發生在手術切緣、遠離切緣的肝內部位，或轉移至肝外器官。根據一項多中心研究[16]顯示，在607例ICC術后復發的患者中，145例（23.9%）在切緣復發，178例（29.3%）在遠離切緣的肝內復發，90例（14.8%）僅出現肝外復發，而194例（32.0%）患者則同時出現肝內和肝外復發。常見的肝外復發部位包括肺、淋巴結、腹膜、骨和腎上腺。ICC的復發不僅表現出不同的解剖學分布，還存在不同的時間進程和相關危險因素，提示不同部位的復發可能反映出各異的腫瘤生物學特性。因此，了解不同的復發模式與時間進程以及復發危險因素之間的聯系，對于治療策略的制訂極為重要。

1.1" 腫瘤復發時間""""" 研究[17]顯示，ICC根治術后的每種復發模式都具有不同的時間進程。在所有復發患者中，64.6%在術后1年內復發，21.7%在術后1～2年內復發，8.4%在術后2～3年內復發，5.3%在術后3年后復發。復發時間與腫瘤的侵襲性及患者預后密切相關。一項納入了933例ICC患者接受根治性切除的研究[18]顯示，區分早期復發與晚期復發的最佳界限為24個月，這與之前關于肝細胞癌的研究一致。在該隊列中，與早期復發患者相比，晚期復發患者的預后通常更好。ICC術后的復發部位也因復發時間而存在差異，在早期復發中，肝外復發比例高于肝內復發比例（44.1% vs 28.3%，Plt;0.001）；而在晚期復發中，肝內復發比例高于肝外復發比例（71.7% vs 55.9%，Plt;0.001）。但是，鑒于根治術后ICC的復發大多數都發生在前2年，這種早晚期的劃分可能不足以有效地分辨出在復發時間lt;2年的患者中預后更差的患者。

針對這一問題，Tsilimigras等[8]進一步研究發現，大約1/4的ICC患者發生極早期復發（即術后6個月內），與非極早期復發的患者相比，其生存率更低（5年總生存率：8.9% vs 49.8%，Plt;0.001）。另一項納入259例接受根治性切除的ICC患者的研究[19]，則將術后1年作為早期復發與晚期復發的最佳界限，指出術后1年內的復發可能代表更具侵襲性的腫瘤生物學特征，因此，多數研究將術后1年作為區分早期復發與晚期復發的時間節點。對920例接受根治性切除的ICC患者中位隨訪38個月后發現，早期復發中肝內切緣復發（中位復發時間為6.0個月）及肝外復發（中位復發時間為8.0個月）更為常見，而晚期復發中非切緣部位的肝內復發（中位復發時間為14.0個月）更為常見[16]。這種肝內復發與肝外復發在時間進程上的差異提示，不同復發部位的腫瘤可能存在不同的生物學行為，故而在后續治療中需更加細致地評估復發類型和時間，從而制訂個體化的治療方案。

1.2" 腫瘤復發相關危險因素""""" ICC術后復發的危險因素已在文獻中廣泛報道，包括患者基本特征、腫瘤生物學特性和術后治療措施等。諸多研究[20-21]表明，患者的基礎肝病、年齡、性別等基本特征是ICC術后復發的相關危險因素，往往合并原發性硬化性膽管炎、病毒性肝炎或肝硬化的老年男性患者術后復發的風險更高。同時，腫瘤大小與數量、腫瘤病理特征（腫瘤分化程度、微血管侵犯、淋巴結轉移等）、手術切緣與ICC術后復發密切相關[20，22]。患者術后輔助治療的作用在預防ICC復發中尚存在爭議。具有高復發危險因素的ICC患者，如腫瘤最大徑gt;5 cm、淋巴結轉移陽性、AJCC III期、無微血管侵犯的患者在接受輔助化療后，總體生存顯著提高，而無復發生存期無明顯差異[23]。但Asaoka等[24]研究發現，伴有淋巴結轉移的ICC患者術后接受輔助治療，無復發生存期顯著提高。

不同的復發模式，可能與某些特定的危險因素相關。相關研究報道表明，肝硬化等臨床特征以及特定的腫瘤形態特征（如導管周圍浸潤性腫瘤或腫塊形成型腫瘤伴有/不伴有導管周圍浸潤形態）是“任何部位”復發的獨立預測因素。多灶性ICC和大腫瘤是肝內復發的獨立預測因素，其中肝內切緣復發僅與手術切緣＜10 mm相關，其他部位的肝內復發則與女性和肝硬化相關。而腫瘤最大徑＜5 cm、淋巴結轉移的存在、大血管侵犯以及微血管侵犯則大大增加了肝外復發的風險[9，16，25]。

2"""" 肝外復發性ICC治療策略選擇

雖然當前尚未有關于復發性ICC的明確治療指南，但是在過去十年間，ICC復發的治療逐漸受到了關注。就目前情況而言，術后復發的標準治療為全身性化療，中位生存期可達16.8個月[9]。然而，有研究[9，26-27]通過回顧性分析評估各種治療措施（系統治療、手術切除、放療等局部治療）對ICC復發后生存的影響，觀察到在特定的復發患者群體中，復發部位的手術切除可作為一種有效的治療選擇，為患者的長期生存提供機會。但是僅有少部分復發患者能夠接受手術切除，同時手術適應證并不明確，因此，系統治療及局部治療仍是復發性ICC的主要治療手段。需依據腫瘤復發部位、腫瘤數目、肝功能及全身狀況來制訂個體化的復發后治療方案。

2.1" 手術切除是肝外復發轉移最有效的治療方法"" 大多數ICC在肝內復發，在特定患者中手術再次切除與長期生存相關。一項針對400例復發性ICC患者的研究[9]中，接受肝切除術的患者其中位總生存期（26.1個月）顯著高于接受動脈內栓塞治療（9.6個月）或全身化療（11.1個月）的患者。盡管針對肝外復發性ICC治療的相關研究較少，但已有報道提示，手術切除肝外復發腫瘤灶是患者獲得長期生存的潛在途徑。Langella等[28]報道了一組91例ICC復發的隊列，其中包括19例肝外復發。接受手術的患者中位總生存期為88.2個月（95% CI：57.6-～118.7），高于未接受手術切除患者的35.2個月（95%CI：9.8～60.6）（P=0.011）。Yoh等[29]報道了15例主要因肺復發而接受手術的ICC患者，其3年生存率為86.7%。

然而，促成這些令人鼓舞的治療獲益的因素可能是各異的，并非所有肝外復發的患者都適合進行手術。首先需要考慮的是復發腫瘤的數量。單灶性復發可能是ICC復發手術的一個潛在的手術適應證。Sakata等[30]報道，復發性膽管腫瘤患者的初始復發部位能夠獨立預測腫瘤特異性生存情況。該研究發現，相較于多灶性遠處或局部復發的膽道腫瘤患者，單灶性遠處復發的患者從手術中獲益的可能性更大（5年腫瘤特異性生存率分別為51%、0%、0%）。這一結果可能歸因于單灶性遠處復發腫瘤的生物學侵襲性較弱以及更容易達到R0切除。也有研究[12]表明，大多數接受復發性ICC手術治療的患者，其復發的腫瘤，無論是單發還是多發，在技術上和解剖結構上均可切除。Kojima等[19]對345例復發性ICC的復發后治療策略進行研究，多變量分析確定早期復發、同時發生肝內和肝外復發以及手術切除后復發是復發性ICC患者的重要預后因素。在亞組分析中，手術切除可能對僅肝內或肝外復發具有積極的預后影響，而在同時發生肝內和肝外復發的患者中未見明顯的生存獲益。因此，在ICC肝外復發的諸多患者中，單灶性遠處復發的患者是潛在的手術候選者。

既往研究[30]已表明，淋巴結狀態、腫瘤數量以及手術后復發時間等臨床病理特征與復發后手術的生存結局存在顯著關聯。Bartsch等[12]分析了156例復發性ICC接受治療后的生存結局，在接受手術切除的患者中，首次切除時的CA19-9水平（P＜0.001）、是否R0切除（P=0.019）和中位復發時間（14.9個月，P=0.048）顯著影響復發的可切除性。而復發腫瘤最大徑＞3 cm、多灶性復發、肝硬化、復發時間＜12個月是影響復發腫瘤再切除的不良預后因素[14]。而一項日本的單中心研究[31]顯示，重復手術的實施與原發腫瘤的臨床病理特征（即淋巴結狀態、復發腫瘤數量和復發時間）顯著相關。究其原因在于具備淋巴結轉移、多發腫瘤或早期復發的患者可能存在出現多發性肝內擴散或全身復發的潛在風險，而這些情況不適合重復手術。因此，對于肝外復發患者，復發時間＞1年、首次切除時中位CA19-9水平21.5 kU/L、初次切除時R0切除、淋巴結陰性的患者或許更適合手術切除復發病灶。

復發ICC經再次手術治療術后1、2、3年的復發率分別為53.2%、80.2%、92.6%，表明腫瘤再次切除后仍存在較高腫瘤復發率[14]。因此，對于接受手術切除的復發性ICC患者，術后是否需要輔助治療及采用何種輔助治療方案仍需要進一步研究。Yoh等[32]報道稱，以吉西他濱為基礎的全身化療是患者復發后生存的獨立預后因素。而Yamashita等[15]納入了37例ICC復發接受手術治療的患者，其中17例在復發手術前接受了化療，結果顯示復發術前是否接受化療對復發患者的術后生存率無顯著影響。復發性ICC術后是否需要輔助治療可能取決于復發性腫瘤的病理特征。Asaoka等[24]研究表明，對腫瘤直徑gt;5 cm且有肝內轉移或淋巴結轉移此類高復發風險的ICC患者，術后應進行輔助化療。因此，考慮到潛在的治療獲益，對于存在淋巴結轉移等腫瘤復發轉移高危因素及復發手術后被認為身體狀況可耐受的患者，可采用包括化療、放療及多種治療相結合的多模式治療方法。

2.2" 系統治療仍是肝外復發性ICC治療的基石 目前，全身性化療是復發性ICC的標準治療。復發性ICC接受全身性化療后的中位生存時間為16.8個月[15]。Kitano等[31]納入了96例復發性膽管癌（其中25例ICC）患者接受吉西他濱聯合順鉑治療，中位總生存期為16.8個月。同時化療聯合局部治療可能存在協同增效的作用。一項回顧性研究[33]發現經皮射頻消融聯合靜脈化療（吉西他濱聯合順鋁）治療不可切除或術后復發ICC的客觀緩解率可達79.2%，中位生存期為28.6個月。

然而，由于ICC具有腫瘤間及腫瘤內異質性，化療的有效率不同，缺乏個體化與精準的治療。為此，世界各國指南正逐漸重視靶向治療與免疫治療等精準治療在ICC治療中的應用。一項入組了32例晚期膽道癌（其中16例ICC）患者的單中心、單臂研究[34]表明，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療腫瘤的客觀緩解率可達25%，疾病控制率達78.1%。美國食品藥品監督管理局于2022年10月1日批準成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制劑福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合或重排，既往治療過、不能切除、局部晚期或轉移性的ICC患者，中位總生存時間可達20個月[35]。Sui等[36]報道了2例復發后接受化療+帕博利珠單抗治療的ICC患者，復查影像學提示腫瘤病灶明顯縮小，腹腔內腫大的轉移淋巴結均消失，截至報道，其無進展生存期分別為16個月和13個月。雖然目前針對應用靶向治療或免疫治療處理ICC復發的相關臨床研究較少，僅有病例報道或小樣本量的回顧性研究，但可見較多良好的生存，表明靶向治療與免疫治療可能提供更優的長期生存。同時，隨著新一代測序技術的不斷進展，腫瘤基因組分析逐漸更加容易且更加經濟實惠。因此ICC的基因組篩查有望幫助臨床醫生針對復發性ICC，制訂個體化的精準治療方案。

2.3" 局部治療是肝外復發性ICC非手術治療的重要手段 當ICC根治性切除術后淋巴結轉移時，最常見的部位是腹主動脈周圍淋巴結，其次為腹腔動脈、肝總動脈和肝十二指腸韌帶淋巴結，這些部位的高比例復發，有助于指導初次根治切除術后輔助放療靶區范圍的劃定，用于預防術后的復發[37]。而當上述部位出現腫瘤復發后，放療仍是有效的治療手段。Jung等[38]對30例復發性ICC患者行立體定向放射治療，其中12例肝內復發，17例主動脈旁淋巴結復發，1例肝內+淋巴結復發，中位總生存時間為13個月。Smart等[39]對66例初始不可切除或復發性ICC患者接受放療的預后進行了分析，其中15例同時伴有肝內及肝外轉移或復發腫瘤，中位總生存時間為25個月。盡管上述研究的證據水平有限，沒有依據復發模式進行細分，可能存在一定偏倚，但均表明復發性ICC的局部治療與患者的生存期延長相關，同時由于局部治療方案選擇較多，未來需要通過全面收集患者和腫瘤信息來對其進行分層研究，用以指導相關治療方式的選擇。

3"""" 總結

ICC治愈性切除后復發的風險較高。篩選出適宜的肝外復發性ICC患者開展手術治療，極有可能顯著延長患者的生存時間。當前，系統治療和局部治療也是ICC術后復發的重要治療手段。隨著對ICC發生發展相關基因的深入研究，臨床醫生制訂精準治療方案越來越成為可能。但目前總體研究以小樣本臨床研究為主，高級別循證醫學證據尚少，如何根據患者的腫瘤特點選擇個體化治療方案，篩選真正獲益人群，仍需要進一步探索。

參考文獻：

[1] XIE CB，SHI D，LIN HL，et al. Spatial patterns of gallbladder and bili-ary tract carcinoma in China from 1990 to 2019：An analysis at the provincial level[J]. Cureus，2023，15（8）：e42796. DOI： 10.7759/cu- reus.42796.

[2] WU L，TSILIMIGRAS DI，PAREDES AZ，et al. Trends in the inci-dence，treatment and outcomes of patients with intrahepatic cholan- giocarcinoma in the USA：Facility type is associated with margin sta-tus，use of lymphadenectomy and overall survival[J]. World J Surg，2019，43（7）：1777-1787. DOI： 10.1007/s00268-019-04966-4.

[3] MORIS D，PALTA M，KIM C，et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma：An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians[J]. CA Cancer J Clin，2023，73 （2）：198-222. DOI： 10.3322/caac.21759.

[4] RAZUMILAVA N，GORES GJ. Cholangiocarcinoma[J]. Lancet，2014，383（9935）：2168-2179. DOI： 10.1016/S0140-6736（13）61903-0.

[5] GRAVELY AK，VIBERT E，SAPISOCHIN G. Surgical treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Hepatol，2022，77（3）：865-867. DOI： 10.1016/j.jhep.2022.01.004.

[6] MAZZAFERRO V，GORGEN A，ROAYAIE S，et al. Liver resection and transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. J Hepa-tol，2020，72（2）：364-377. DOI： 10.1016/j.jhep.2019.11.020.

[7] MAVROS MN，ECONOMOPOULOS KP，ALEXIOU VG，et al. Treat-ment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma：Systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Surg，2014，149（6）：565-574. DOI： 10.1001/jamasurg.2013.5137.

[8] TSILIMIGRAS DI，SAHARA K，WU L，et al. Very early recurrence af-ter liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma：Considering alternative treatment approaches[J]. JAMA Surg，2020，155（9）：823-831. DOI： 10.1001/jamasurg.2020.1973.

[9] SPOLVERATO G，KIM Y，ALEXANDRESCU S，et al. Management and outcomes of patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma following previous curative-intent surgical resection[J]. Ann Surg Oncol，2016，23（1）：235-243. DOI： 10.1245/s10434-015-4642-9.

[10] VOGEL A，BRIDGEWATER J，EDELINE J，et al. Biliary tract cancer：ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis，treatment and followup[J]. Ann Oncol，2023，34（2）：127-140. DOI：10.1016/j.annonc. 2022.10.506.

[11] BENSON AB，D’ANGELICA MI，ABRAMS T，et al. NCCN Guidelines?Insights：Biliary tract cancers，version 2.2023[J]. J Natl Compr Canc Netw，2023，21（7）：694-704. DOI： 10.6004/jnccn.2023.0035.

[12] BARTSCH F，EBERHARD J，RUCKERT F，et al. Repeated resection for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma：A retrospective German multicentre study[J]. Liver Int，2021，41（1）：180-191. DOI：10.1111/liv. 14682.

[13] RAMOUZ A，ALI-HASAN-AL-SAEGH S，SHAFIEI S，et al. Repeat liver resection for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma：Meta- analysis[J]. Br J Surg，2022，109（7）：580-587. DOI： 10.1093/bjs/ znac075.

[14] SI AF，LI J，XING XL，et al. Effectiveness of repeat hepatic resection for patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma：Factors associated with long-term outcomes[J]. Surgery，2017，161（4）：897-908. DOI： 10.1016/j.surg.2016.10.024.

[15] YAMASHITA YI，SHIRABE K，BEPPU T，et al. Surgical management of recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma：Predictors，adjuvant chemotherapy，and surgical therapy for recurrence：A multi-institutional study by the Kyushu study group of liver surgery[ J]. Ann Gastroen-terol Surg，2017，1（2）：136-142. DOI： 10.1002/ags3.12018.

[16] PAWLIK TM. ASO author reflections：Understanding recurrence pat-terns and time courses of intrahepatic cholangiocarcinoma after sur-gery helps in postoperative surveillance and treatment[J]. Ann Surg Oncol，2019，26（8）：2558-2559. DOI： 10.1245/s10434-019-07437-1.

[17] BAGANTE F，MERATH K，SQUIRES MH，et al. The limitations of stan-dard clinicopathologic features to accurately risk-stratify prognosis after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Gastroin- test Surg，2018，22（3）：477-485. DOI： 10.1007/s11605-018-3682-4.

[18] ZHANG XF，BEAL EW，BAGANTE F，et al. Early versus late recur-rence of intrahepatic cholangiocarcinoma after resection with cura-tive intent[J]. Br J Surg，2018，105（7）：848-856. DOI：10.1002/bjs. 10676.

[19] KOJIMA T，UMEDA Y，FUJI T，et al. Efficacy of surgical management for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma：A multi-institutional study by the Okayama study group of HBP surgery[J]. PLoS One，2020，15（9）：e0238392. DOI： 10.1371/journal.pone.0238392.

[20] BEKKI Y，VON AHRENS D，TAKAHASHI H，et al. Recurrent intrahe- patic cholangiocarcinoma-review[J]. Front Oncol，2021，11：776863. DOI： 10.3389/fonc.2021.776863.

[21] CHAN KM，TSAI CY，YEH CN，et al. Characterization of intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection：Outcome，prognostic factor，and recurrence[J]. BMC Gastroenterol，2018，18（1）：180. DOI：10.1186/s12876-018-0912-x.

[22] WANG C，PANG S，SI-MA H，et al. Specific risk factors contributing to early and late recurrences of intrahepatic cholangiocarcinoma af-ter curative resection[J]. World J Surg Oncol，2019，17（1）：2. DOI：10.1186/s12957-018-1540-1.

[23] LIN QZ，LIU HZ，ZHOU WP，et al. Effect of postoperative adjuvant chemotherapy on prognosis of patients with intrahepatic cholangio- carcinoma：A multicenter retrospective study[J]. Chin J Surg，2023，61（4）：305-312. DOI： 10.3760/cma.j.cn112139-20230106-00010.

林起柱，劉紅枝，周偉平，等.術后輔助化療對肝內膽管癌預后影響的多中心回顧性研究[J].中華外科雜志，2023，61（4）：305-312. DOI： 10.3760/cma.j.cn112139-20230106-00010.

[24] ASAOKA T，KOBAYASHI S，HANAKI T，et al. Clinical significance of preoperative CA19-9 and lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Surg Today，2020，50（10）：1176-1186. DOI：10.1007/s00595-020-01992-x.

[25] HU LS，WEISS M，POPESCU I，et al. Impact of microvascular inva-sion on clinical outcomes after curative-intent resection for intrahe- patic cholangiocarcinoma[J]. J Surg Oncol，2019，119（1）：21-29. DOI： 10.1002/jso.25305.

[26] ZHANG SJ，HU P，WANG N，et al. Thermal ablation versus repeated hepatic resection for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. Ann Surg Oncol，2013，20（11）：3596-3602. DOI： 10.1245/s10434- 013-3035-1.

[27] SOUCHE R，ADDEO P，OUSSOULTZOGLOU E，et al. First and re-peat liver resection for primary and recurrent intrahepatic cholangio- carcinoma[J]. Am J Surg，2016，212（2）：221-229. DOI： 10.1016/j. amjsurg.2015.07.016.

[28] LANGELLA S，RUSSOLILLO N，OSSOLA P，et al. Recurrence after curative resection for intrahepatic cholangiocarcinoma：How to pre-dict the chance of repeat hepatectomy？ [J]. J Clin Med，2021，10 （13）：2820. DOI： 10.3390/jcm10132820.

[29] YOH T，HATANO E，SEO S，et al. Long-term survival of recurrent in- trahepatic cholangiocarcinoma：The impact and selection of repeat surgery[J]. World J Surg，2018，42（6）：1848-1856. DOI： 10.1007/ s00268-017-4387-7.

[30] SAKATA J，NOMURA T，AONO T，et al. Oncological outcomes of surgery for recurrent biliary tract cancer：Who are the best candi- dates？[J]. HPB （Oxford），2021，23（9）：1371-1382. DOI： 10.1016/j. hpb.2021.01.007.

[31] KITANO Y，YAMASHITA YI，NAKAGAWA S，et al. Effectiveness of surgery for recurrent cholangiocarcinoma：A single center experi-ence and brief literature review[J]. Am J Surg，2020，219（1）：175-180. DOI： 10.1016/j.amjsurg.2019.02.015.

[32] YOH T，HATANO E，NISHIO T，et al. Significant improvement in outcomes of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma after surgery[J]. World J Surg，2016，40（9）：2229-2236. DOI： 10.1007/ s00268-016-3583-1.

[33] SUN W，DING XY，CHEN JL，et al. Clinical effect and safety of radio-frequency ablation combined with systemic chemotherapy in treat-ment of unresectable or postoperative recurrent intrahepatic cholan- giocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol，2018，34（8）：1717-1722. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.08.025.

孫巍，丁曉燕，陳京龍，等.射頻消融聯合系統化療治療不可切除或術后復發肝內膽管癌的效果和安全性和].臨床肝膽病雜志，2018，34（8）：1717-1722. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.08.025.

[34] LIN JZ，YANG X，LONG JY，et al. Pembrolizumab combined with lenvatinib as non-first-line therapy in patients with refractory biliary tract carcinoma[J]. Hepatobiliary Surg Nutr，2020，9（4）：414-424. DOI：10.21037/hbsn-20-338.

[35] GOYAL L，MERIC-BERNSTAM F，HOLLEBECQUE A，et al. Updated results of the FOENIX-CCA2 trial：Efficacy and safety of futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma （iCCA）harboring FGFR2 fusions/ rearrangements[J]. J Clin Oncol，2022，40（16_suppl）：4009. DOI：10.1200/jco.2022.40.16_suppl.4009.

[36] SUI MH，LI Y，WANG HG，et al. Two cases of intrahepatic cholangio- cellular carcinoma with high insertion-deletion ratios that achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade[J]. J Immunother Cancer，2019，7（1）：125. DOI： 10.1186/ s40425-019-0596-y.

[37] YU W，HU CX，SHUI YJ，et al. Failure patterns after curative resec-tion for intrahepatic cholangiocarcinoma：Possible implications for postoperative radiotherapy[J]. BMC Cancer，2019，19（1）：1108. DOI：10.1186/s12885-019-6328-3.

[38] JUNG DH，KIM MS，CHO CK，et al. Outcomes of stereotactic body radiotherapy for unresectable primary or recurrent cholangiocarci- noma[J]. Radiat Oncol J，2014，32（3）：163-169. DOI：10.3857/roj. 2014.32.3.163.

[39] SMART AC，GOYAL L，HORICK N，et al. Hypofractionated radiation therapy for unresectable/locally recurrent intrahepatic cholangiocarci- noma[J]. Ann Surg Oncol，2020，27（4）：1122-1129. DOI： 10.1245/ s10434-019-08142-9.