膽囊癌手術治療的現狀與進展

摘要：膽囊癌是一種預后極差的惡性腫瘤，根治性手術切除仍然是其唯一有治愈希望的治療手段。對于Tis、T1a期膽囊癌，單純膽囊切除即可達到治愈效果；對于T1b～T2期膽囊癌，膽囊癌根治術（包括膽囊及肝部分切除和區域淋巴結清掃）是首選方式；對于T3～T4期患者，擴大根治術有可能改善部分患者的預后，但手術風險大、并發癥發生率高，需要嚴格把握其適應證，并建議由經驗豐富的肝膽胰外科團隊實施。微創手術在膽囊癌手術治療中的應用價值目前仍存在較多的爭議，但越來越多的證據表明，在微創手術經驗豐富的醫學治療中心，膽囊癌微創手術是安全可行的。本文在臨床實踐經驗的基礎上結合文獻報道系統地闡述膽囊癌手術治療現狀與進展。

關鍵詞：膽囊腫瘤；外科手術；治療學

膽囊癌是一種起病隱匿、惡性程度高、預后極差的惡性腫瘤，同時也是膽道惡性腫瘤中最具侵襲性的腫瘤之一，平均總體生存時間為6個月，5年生存率僅為5%[1-3]。根治性手術切除仍是膽囊癌目前唯一有治愈希望的手段，具體手術方式應根據腫瘤侵犯的范圍和分期而決定。目前常用的分期為Nevin分期和美國癌癥協會的TNM分期。Nevin分期主要根據膽囊癌的侵犯程度和器官受累情況進行分期；TNM分期則納入了腫瘤淋巴結轉移和遠處轉移情況進行分期。近年來，隨著腹腔鏡、機器人微創技術的日益發展，微創膽囊癌根治術也取得了一定的進展。筆者在自身臨床實踐經驗的基礎上結合文獻報道，分別就意外膽囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）的處理、膽囊癌根治術、膽囊癌擴大根治術以及微創手術在膽囊癌治療中的應用進行闡述。

1"""" IGBC的處理

IGBC是指因膽囊良性疾病而進行膽囊切除術過程中意外發現的膽囊癌，其發生率為0.2%～3.3%[4-5]。由于45%～60%的IGBC患者在膽囊切除術后仍然存在殘留的腫瘤病灶[6-8]，因此大部分IGBC患者需要再行根治性手術切除。大多數IGBC患者術前并無膽囊癌的臨床或影像學表現，IGBC的預后明顯優于術前診斷為膽囊癌的患者，其中位生存時間可達26.5個月，其中T1aN0和T2N0期的IGBC患者5年總生存率可達99%和70%[9]。IGBC處理策略需根據腫瘤分期和切緣情況等因素決定。

1.1" 術中確診IGBC的處理 術中及時發現IGBC至關重要，不但可以避免二次手術，減輕患者的心理負擔；而且有助于提高遠期療效。為了能及時發現IGBC，手術者需認真解剖手術切除的膽囊標本，對任何可疑者應該送術中快速冰凍病理檢查[10]。手術方式應根據術中快速病理檢查結果而定。對于Tis期及局限于黏膜層的T1a期腫瘤，單純膽囊切除術可實現R0切除的目標，預后良好，5年生存率接近100%，因此對術中膽囊完全切除，且無膽汁外溢者，無需行進一步擴大手術切除[11-12]。對于T1b、T2期者，術中應加行膽囊癌根治術，包括肝部分切除（切除膽囊床周圍2～5 cm肝組織，切除范圍可根據腫瘤位置及分期而調整，對T2b期者需要進行肝S4b和S5段的切除）和區域淋巴結清掃術。T3期及以上者，腫瘤通常已侵入鄰近器官，需擴大根治性手術及區域淋巴結清掃，以確保徹底切除腫瘤[12-13]。術中應該常規行膽囊管切緣快速冰凍病理檢查，對于切緣陽性者應行肝外膽管切除、膽腸吻合術[10，14]。

1.2" 術后病理發現IGBC的處理 （1）對于Tis期和Tla期患者，淋巴結和遠處轉移的風險極低。單純行膽囊切除術即可達到R0切除，預后良好，5年生存率接近100%[11]。如果膽囊管切緣陰性，則無需追加手術。但應注意，若術中發生膽囊穿孔和膽汁外漏，有導致種植轉移的可能性。（2）對于T1b期（侵入肌層）患者，淋巴結及遠處轉移的風險上升，是否應該追加根治性切除手術存在一定的爭議。Kim等E研究顯示單純膽囊切除術和擴大切除的5年總體生存率沒有顯著性差異。另有日本學者[16-17]報道，單純膽囊切除術后pT1b期患者的生存結局令人滿意，無論是否再次切除，5年生存率均超過90%。但是，西方國家的一些報道[18-19]顯示，單純膽囊切除術后pT1b期患者的5年疾病特異性生存率僅為50%～60%，且T1b期膽囊癌的淋巴結陽性率約為21%[20]，因此認為應該追加根治性切除術。總體來講，鑒于淋巴結轉移的可能性，目前對單純膽囊切除術后pT1b期者，多數學者（包括筆者在內）依然主張再行根治性手術切除，包括膽囊床周圍2～5 cm肝組織切除、區域淋巴結清掃；對膽囊管切緣陽性者應行肝外膽管切除、膽腸吻合術。（3）對于T2期者，淋巴結轉移風險明顯增加，需要加行膽囊癌根治術。Cho等[21]報道T2期患者肝切除+區域淋巴結清掃術與單純區域淋巴結清掃患者治療效果沒有顯著性差異；肝床側膽囊癌患者的遠期生存比游離側膽囊癌患者差，多變量分析顯示淋巴結轉移是唯一的獨立預后因素。Lee等[22]研究結果顯示，T2b期患者中，肝切除聯合淋巴結清掃術者5年總生存期高于未接受肝切除的淋巴結清掃術者（80.3% vs 30.0%）；而T2a期患者中，肝切除聯合淋巴結清掃術與無肝切除淋巴結清掃術之間5年生存率無顯著性差異。對于T2期者，鑒于單純膽囊切除術存在病灶殘留、淋巴結轉移的可能性，目前絕大多數學者推薦再行根治性手術切除，包括膽囊床周圍2～5 cm肝組織切除（或肝S4b+S5段切除）、區域淋巴結清掃；對膽囊管切緣陽性者應行肝外膽管切除、膽腸吻合術。（4）對于T3期及以上者，腫瘤已穿透膽囊漿膜層并可能侵入鄰近器官（如肝臟），并伴有較高的淋巴結轉移率，建議進行擴大根治性手術；對侵及其他臟器者，可考慮聯合臟器切除，以確保R0切除，延長患者生存期[5，12]。

2"""" 膽囊癌根治術

膽囊癌根治術是治療早期膽囊癌的重要手段，旨在通過徹底切除腫瘤及淋巴結清掃，從而有效減少局部復發率，提高患者的生存率和生活質量。手術方式包括膽囊切除術、肝部分切除（膽囊床周圍2～5 cm的肝臟切除）以及區域淋巴結清掃（包括膽囊三角區域、肝十二指腸韌帶及腹腔動脈干淋巴結。膽囊癌根治術的適應證為T1b期及以上者[12，23-24]。對于Tis期和T1a期者，單純膽囊切除術即可達到R0切除，預后良好，5年生存率接近100%[11]；但術中要注意完整切除膽囊，避免膽囊破裂、膽汁溢出，造成腫瘤擴散[24]。（1）對于T1b及T2a期的患者，是否需要聯合肝臟切除存在一定的爭議。部分研究[22，25-26]表明，單純膽囊切除術對于腫瘤局限在肌層且未涉及手術切緣的T1b及T2a期膽囊癌者是足夠的，其預后與擴大切除術相似。但是淋巴結清掃或聯合肝切除術可進一步改善T1b及T2a期患者的預后，尤其是位于肝床側的T1b期腫瘤存在通過膽囊靜脈回流進入肝臟的風險。同時T1b及T2a期腫瘤具有淋巴結轉移風險，肝床切除有助于去除可能存在的微小殘留腫瘤細胞，降低局部復發的風險。進行肝臟切除能夠確保腫瘤的完全切除（R0切除），避免肝床或膽囊管切緣存在腫瘤殘留。目前，對于T1b和T2a期及以上的膽囊癌患者，多項指南[12，27]均推薦在根治性手術中行肝部分切除，以提高手術的根治性和患者的生存期。（2）對于T2b期膽囊癌，由于存在較高的局部浸潤和淋巴結轉移風險，手術方案通常包括膽囊切除、肝部分切除以及區域淋巴結清掃。雖然肝切除術在T2b期膽囊癌患者中的應用已得到廣泛認可，但肝切除范圍仍存在一定爭議。一些研究認為肝楔形切除術足以達到根治目的；而另一些研究則主張進行更大范圍的肝S4b/S5段切除術[12， 23-24，27-28]。

3"""" 膽囊癌擴大根治術

膽囊癌擴大根治術是在標準膽囊癌根治術的基礎上，進一步切除膽囊周圍受累的肝臟組織和區域淋巴結，甚至包括鄰近的器官，以確保腫瘤完全切除，達到R0切緣。擴大根治術適用于侵及周圍器官或組織（如肝臟、膽管、十二指腸等）的T3、T4期膽囊癌。這類手術通常包括右半肝甚至右三肝切除、肝外膽管切除及淋巴結清掃，必要時需聯合胰十二指腸切除術（Whipple手術）以達到R0切除的目的。

此類患者就診時多已有癥狀，處于疾病的中晚期。鑒于膽囊癌惡性程度高、容易復發轉移等原因，單純手術治療的效果有限，所以目前膽囊癌擴大根治術仍存在不少爭議[29]。D’Angelica等[30]針對膽囊癌切除范圍與生存獲益及術后并發癥進行分析，結果顯示擴大范圍肝切除與未行大范圍肝切除在術后生存時間方面沒有差異，但術后并發癥的發生率前者顯著增高。Reddy等[31]分析了22例膽囊癌患者接受肝切除術的臨床結局，其中11例接受擴大肝切除術，所有患者均獲得R0切除，結果顯示擴大和小范圍肝切除術后的并發癥發生率、死亡率和長期生存率差異均無統計學意義。

膽囊頸部或膽囊管癌者，常伴有梗阻性黃疸。對于因肝外膽管受累或淋巴結壓迫導致的梗阻性黃疸患者，擴大根治性手術也可能帶來獲益。在腫瘤侵犯肝外膽管或膽囊管切緣存在腫瘤殘留的情況下，應聯合肝外膽管切除、膽腸吻合術[12，29，32]。對于膽管未受侵犯的膽囊癌患者，常規行肝外膽管切除并不能改善其預后，還會增加手術相關并發癥風險[33]。因此，目前對膽管未受侵犯的膽囊癌患者，不主張行肝外膽管切除、膽腸吻合術[14]。

肝臟聯合胰十二指腸切除術（hepatopancreatoduodenectomy，HPD）適用于包括膽管遠端受侵、腫瘤侵及胰頭或十二指腸，以及無法完全分離的胰頭周圍淋巴結轉移。Mizuno等[34]比較了單獨行大范圍肝切除術與接受HPD治療的患者臨床結局，其中行HPD者38例，結果顯示HPD與術后III級或以上并發癥和死亡密切相關；單獨接受大范圍肝切除術者的總生存期比接受HPD的患者更長。文獻[35-36]報道HPD的術后并發癥發生率為35%～100%，死亡率為34.2%～47%。鑒于其并發癥發生率和死亡風險高，HPD在臨床上的使用應慎重，對于年輕且身體狀況良好的局部進展期膽囊癌患者可考慮施行，但需要多學科團隊的合作以確保手術安全實施[29]。筆者曾為1例局部進展期膽囊癌（T4N1M0）中年女性患者實施了肝右三葉切除聯合胰十二指腸切除術，該患者術后恢復理想，術后無任何并發癥，術后14天完全康復出院；患者術后無瘤生存時間達18個月，總生存時間長達34個月，可見HPD能夠為合適的進展期膽囊癌患者帶來生存獲益。

膽囊癌擴大根治術的目的在于徹底清除局部病灶、提高患者的遠期生存。然而，該手術難度大，手術并發癥風險高，且術后復發率較高。因此，應嚴格把握擴大根治術的適應證，并需要在經驗豐富的肝膽胰外科團隊中進行。此外，隨著輔助治療（如化療、免疫治療、靶向治療）的應用，部分患者的術后生存期得到了一定延長，但其遠期療效仍需進一步驗證。

4"""" 微創手術在膽囊癌中的應用

近年來，隨著腹腔鏡及機器人技術的快速發展，微創手術在膽囊癌治療中的應用越來越廣泛。但是，關于微創技術在膽囊癌中應用的安全性和效果仍存在爭議，主要圍繞以下4個方面：（1）微創手術過程中可能膽囊穿孔導致膽汁外溢、腫瘤播散；（2）微創器械反復進出腹腔所帶來的腹腔種植轉移以及穿刺（Trocar）孔的種植轉移；（3）微創手術在膽囊癌淋巴結清掃、肝切除、膽腸吻合等面臨的技術難點；（4）缺乏大宗前瞻性的臨床研究證據支持微創技術在膽囊癌手術治療中的應用[8]。有學者針對IGBC出現Trocar轉移進行了系列研究，結果發現IGBC出現Trocar轉移的發生率已從18.6%（2000年之前）降至10.3%；而對于術前已知或偶然發生的膽囊癌，開腹膽囊切除術后傷口復發的發生率約為7%，接近腹腔鏡術后Trocar轉移發生率[37-38]。Zhao等[39]納入了20項研究（1 217例患者），評估腹腔鏡手術對膽囊癌患者的治療效果，結果顯示腹腔鏡組5年生存率顯著高于開腹手術組（48.4% vs 38.5%）；雖然腹腔鏡組切口復發率顯著高于開腹手術組（7.1% vs 4.0%），但兩組間總體復發率無顯著性差異（44.8% vs 42.2%）。此外，與開腹膽囊切除術相比，腹腔鏡輔助擴大膽囊切除術中出血量更少，術后住院時間更短，并發癥發生率也更低。Chee等[40]對腹腔鏡和機器人手術在膽囊癌治療中的安全性和可行性進行了薈萃分析，共納入5 883例接受開腹或微創手術（包括腹腔鏡和機器人手術）者，結果顯示微創手術是膽囊癌外科治療的一種安全有效的方法，其遠期生存時間與開腹手術相當；與開腹手術相比，微創手術可以縮短住院時間、減少術中失血量。

近年來隨著腔鏡技術的快速發展，目前技術方面已十分成熟，在經驗豐富的腹腔鏡手術中心，腹腔鏡膽囊癌根治術伴肝部分切除及區域淋巴結清掃已不再構成挑戰。研究[41]表明，腹腔鏡膽囊癌根治術所清除的淋巴結甚至多于開腹手術。對于T1期的膽囊癌，腹腔鏡手術可獲得與開腹手術相似的治療效果，且術后恢復快、住院時間短、術后并發癥少。Vega等[42]針對偶然發現膽囊癌開腹與腹腔鏡再次切除術后腫瘤學結果比較，發現腹腔鏡再次切除術后的住院時間更短，兩組總生存時間無顯著性差異，表明腹腔鏡再次切除術在腫瘤學上并不遜于開腹手術。

機器人輔助手術系統具有高清裸眼三維手術視野，器械末端具有仿真手腕功能，使手術者能進行更靈活、更精準的手術操作，有利于實施膽囊癌根治術中的肝切除和淋巴結清掃等操作，有效減少誤操作、降低出血風險。機器人手術已在早期膽囊癌的根治性切除中逐漸得到應用，特別是對于T1和T2期患者。研究顯示，機器人輔助手術與傳統腹腔鏡手術在切緣陰性率和淋巴結清掃方面具有相似的效果，但其更精確的操作和較少的并發癥使機器人輔助手術在早期膽囊癌手術治療中的應用愈來愈得到重視。對于局部進展的膽囊癌（如T3期），機器人輔助手術也逐漸被嘗試應用，尤其是在需要聯合大范圍肝切除或鄰近器官切除的病例中。機器人系統可提供更靈活、更精準的手術操作，故有助于提高復雜解剖區域的手術安全性和切除徹底性[43]。Wang等[44]比較了機器人輔助和開腹膽囊癌根治術的效果，共納入353例患者，結果顯示，與開腹組相比，機器人組術中出血量減少，住院時間縮短，總體并發癥較少；兩組在手術時間、術后住院天數、再入院率、主要并發癥、術后1年生存率、術后2年生存率和死亡率方面均無顯著性差異；提示機器人輔助膽囊癌根治術較開腹膽囊癌根治術具有一定的潛在優勢，但還需要大宗前瞻性的隨機臨床試驗進一步驗證。

5"""" 總結

根治性手術切除在膽囊癌的治療中占有重要地位，近年來微創手術的應用也取得了一定進展。然而，膽囊癌的早期診斷率低、手術治療效果有限，晚期患者的預后仍不理想。因此，未來需要進一步探索更有效的以根治性手術切除為基礎的綜合治療手段，以進一步提高膽囊癌患者的長期療效。

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