載藥微球經導管動脈化療栓塞術聯合腸系膜上動脈灌注化療治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓的效果分析

摘要：目的"" 對比分析載藥微球經導管動脈化療栓塞術（D-TACE）聯合腸系膜上動脈灌注化療與單純D-TACE治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓（PVTT）的效果。方法回顧性分析徐州醫科大學附屬醫院2022年1月—2023年12月行介入治療的肝細胞癌合并PVTT的患者資料，其中采用D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療的患者15例（觀察組）。按1：1進行傾向性匹配后入選單純D-TACE治療的患者15例（對照組）。術后1、2、3個月及以后每3個月行上腹部增強MRI評估肝臟腫瘤及PVTT情況。對比分析兩組患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。計量資料兩組間比較采用成組t檢驗或Mann- Whitney U檢驗，術前、術后資料比較采用配對t檢驗或Wilcoxon檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan- Meier曲線計算累積生存率，并使用Log-rank檢驗比較兩組差異。結果兩組患者治療技術成功率100%，術后均無嚴重并發癥。全部患者隨訪3～26個月，平均（10.5±6.7）個月。術后3個月，觀察組和對照組肝臟腫瘤的ORR（73.3% vs 53.3%）和DCR（93.3% vs 80.0%）差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；觀察組PVTT的ORR（46.7% vs 13.3%）和DCR（100% vs 73.3%）均顯著高于對照組（χ2值分別為3.968、4.615，P值分別為0.046、0.032）。觀察組和對照組患者累積3、6、12個月無進展生存率分別為93.3%、86.2%、68.9%和80.0%、62.2%、24.9%（P=0.028）；累積3、6、12個月總生存率分別為100%、88.9%、88.9%和93.3%、85.6%、70.0%（P=0.340）。結論與單純D-TACE相比，D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療在治療肝細胞癌合并PVTT方面顯示了更好的近期療效。

關鍵詞：癌，肝細胞；門靜脈癌栓；化學栓塞，治療性

文獻[1-2]報道肝細胞癌（后文簡稱肝癌）合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發生率為44.0%～62.2%，不僅治療困難，而且預后較差。肝癌合并PVTT的治療方法較多，其中經導管動脈化療栓塞術（TACE）是最常見的方法之一[3]。載藥微球經動脈化療栓塞術（D-TACE）在疾病控制和患者總體生存獲益方面療效優于常規TACE（C-TACE）[4]，但單純D-TACE對PVTT的治療反應率較低[5-6]。肝動脈灌注化療（HAIC）對肝癌合并PVTT有一定的療效，文獻報道HAIC治療肝癌合并PVTT的客觀緩解率為27.6%，但HAIC治療肝癌合并門靜脈主干癌栓患者通常效果較差，中位生存期不足10個月。對于肝癌合并PVTT患者，在TACE術中經脾動脈推灌注化療藥物可提高PVTT的治療有效率[9]。但目前為止，尚未見D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療治療肝癌合并PVTT的研究報道。本研究采用D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療治療肝癌合并PVTT的患者，并與單純D-TACE治療的患者進行對比分析，以探討其療效，報道如下。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對象"""""" 回顧性收集本院2022年1月—2023年12月行D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療或單純D-TACE治療的肝癌合并PVTT患者資料。納入標準：（1）根據《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[10]確診為肝癌合并PVTT（CNLC IIIa期）；（2）PVTT程氏分型為I型、II型，或為III型、IV型但門靜脈主干未完全阻塞；（3）肝功能Child-Pugh A級或B級，ECOG PS評分0～2分；（4）術前拒絕或無法行外科手術切除。排除標準：（1）肝功能Child-Pugh C級；（2）合并其他腫瘤或存在遠處轉移；（3）聯合其他介入手術，如C-TACE、消融、粒子置入等治療；（4）隨訪時間不足3個月或失訪；（5）腫瘤個數超過4個或存在腫瘤彌漫。按照上述標準，入選D-TACE 聯合腸系膜上動脈持續灌注化療的15例肝癌合并PVTT 患者，作為觀察組。以觀察組患者術前基線資料為標準，按1：1進行傾向性評分匹配入選同時期單純行D-TACE治療的15例肝癌合并PVTT患者，作為對照組。

1.2" 介入治療方法""""" 患者仰臥位，局麻后穿刺右或左側橈動脈，置入4F導管鞘（日本Temmo公司），超滑導絲引導下，使用4F單彎導管（美國Cordis公司，長度125cm）選擇性插管造影（腹腔干動脈、腸系膜上動脈、膈下動脈、肋間動脈等），明確腫瘤供血動脈。經4F肝管或單彎導管同軸置入微導管（美國Boston Scientific公司）超選擇插入腫瘤供血動脈內，將CalliSpheres載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司，直徑100～300 μm或300～500 μm）1 g與5%葡萄糖水3 mL溶解的表柔比星40 mg充分載藥搖勻后，與造影劑1：1混合，經微導管緩慢推注至腫瘤供血動脈內，在透視監視下發現腫瘤供血動脈鑄型，5 min后復查造影確認腫瘤供血動脈不顯影為栓塞終點。對于腫瘤血管異常豐富的，加用明膠海綿或聚乙烯醇顆粒進行栓塞。觀察組在栓塞完成后，保留微導管在腸系膜上動脈內，返回病房經微導管持續動脈灌注化療。化療方案為：奧沙利鉑85 mg/m2，維持2 h；亞葉酸鈣200 mg/m2，維持1 h；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，維持22 h。灌注完成后拔除導管及鞘，穿刺部位使用橈動脈壓迫器（日本Temmo公司）行壓迫止血。術后推薦口服阿帕替尼250 mg/d聯合靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg/3周進行治療。治療過程中聯合保肝、補蛋白、利尿等對癥支持處理。

1.3" 術后隨訪處理""""" 觀察并記錄患者術后不良反應，術后第1、2、3個月及以后每3個月行上腹部增強MR評估腫瘤進展情況，同時復查血常規、肝功能、凝血功能和腫瘤標志物。隨訪期間發現肝內腫瘤病灶仍有活性時，再次行D-TACE聯合腸系膜上動脈持續灌注化療或單純D-TACE治療，未發現腫瘤活性則繼續隨訪。觀察組患者至少接受2次D-TACE聯合腸系膜上動脈持續灌注化療，治療間隔3～4周。終止或暫停介入治療的標準：（1）經治療后病灶表現為完全緩解（CR）或連續2次復查均表現為部分緩解（PR），病情穩定；（2）隨訪期間患者出現肝功能Child-Pugh C級，ECOG PS評分＞2分或患者死亡。

1.4" 療效評價"""""" 腫瘤療效評價根據mRECIST標準，分為CR、PR、疾病進展（PD）和疾病穩定（SD）[11]。腫瘤客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。PVTT療效評價分為：CR，PVTT完全消失；PR，PVTT直徑減小≥50%；PD，PVTT直徑增大≥25%；SD，不符合上述緩解或進展的情況[12]。PVTT的ORR、DCR計算方式同上。記錄患者腫瘤無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）、12個月內累積無進展生存率和累積總生存率。

1.5" 統計學方法"" 采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，非正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，術前、術后資料比較采用配對t檢驗或Wilcoxon檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier曲線計算累積生存率，并使用Log-rank檢驗比較兩組差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2"""" 結果

2.1" 一般資料"""""" 兩組患者術前基線資料比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）（表1）。

2.2" 治療情況"""""" 全部患者均成功行介入治療，觀察組15例患者共行D-TACE聯合腸系膜上動脈持續灌注化療39次，每例平均（2.6±0.6）次；對照組15例患者共行D-TACE治療35次，每例平均（2.3±0.9）次，兩組患者介入手術次數比較，差異無統計學意義（t=0.939，P=0.356）。觀察組中6例（40%）患者及對照組中8例（53.3%）患者術后聯合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗藥物治療，兩組患者聯合靶向免疫藥物治療比例差異無統計學意義（χ2=0.536，P=0.464）。患者術后主要不良反應為上腹部疼痛、發熱及惡心嘔吐，經對癥處理后均可緩解，兩組不良反應程度無明顯差異。全部患者未出現橈動脈閉塞、肝功能衰竭、腸系膜上動脈栓塞等嚴重并發癥。兩組患者術后1個月肝功能指標與術前比較，差異無統計學意義（P值均＞0.05），且組間比較差異無統計學意義（P值均gt;0.05）（表2）。

2.3" 療效分析"""""" 兩組患者術后3個月療效評價情況見表3。觀察組患者肝臟腫瘤的ORR為73.3%，DCR為93.3%；對照組患者肝臟腫瘤的ORR為53.3%，DCR為80.0%。兩組腫瘤ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（χ2值分別為1.292、1.154，P值均＞0.05）。觀察組患者PVTT的ORR為46.7%，DCR為100.0%（圖1）；對照組患者PVTT的ORR為13.3%，DCR為73.3%。觀察組PVTT的ORR和DCR均明顯高于對照組（χ2值分別為3.968、4.615，P值分別為0.046、0.032）。觀察組9例和對照組7例未使用過靶向免疫藥物治療的患者肝臟腫瘤的ORR分別為88.9% 和42.9%（χ2=3.383，P=0.049），DCR分別為100%和71.4%（χ2=2.939，P=0.086）；PVTT的ORR分別為44.4%和0（χ2=4.148，P=0.042），DCR分別為100%和57.1%（χ2=4.747，P=0.029）。觀察組6例和對照組8例術后聯合靶向免疫藥物治療的患者肝臟腫瘤及PVTT的ORR、DCR比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。

全部患者隨訪3～26個月，平均（10.5±6.7）個月，觀察組1例患者死亡，中位PFS、中位OS未達到。對照組5例患者死亡，中位PFS為6個月（1～13個月），中位OS未達到。觀察組和對照組患者累積3、6、12個月無進展生存率分別為93.3%、86.2%、68.9%和80.0%、62.2%、24.9%（χ2=4.271，P=0.028），觀察組和對照組患者累積3、6、12個月總生存率分別為100%、88.9%、88.9%和93.3%、85.6%、70.0%（χ2=0.912，P=0.340）（圖2）。

3"""" 討論

肝癌的生物特性及解剖特點導致肝癌細胞容易侵犯門靜脈系統，形成PVTT。肝癌合并PVTT患者病情發展迅速，自然中位生存時間僅2.7個月[2]。絕大多數肝癌合并PVTT患者診斷時已失去外科手術機會，積極探索肝癌合并PVTT合適的非手術治療方法對于改善肝癌人群總體生存具有重要意義[13-14]。目前，歐美指南僅推薦索拉非尼等系統藥物作為一線治療方法，但療效有限[15-16]。Kim等[17]研究指出合并PVTT的晚期肝癌患者單用索拉非尼治療的中位生存期不足5個月。文獻[18-19]報道C-TACE治療可改善肝癌合并PVTT患者總體生存，中位OS超過5個月，是臨床治療肝癌合并PVTT最常用的方法之一，但也存在肝功能惡化、碘油沉積不良、栓塞不徹底等缺陷。Chen等[4]研究比較D-TACE和C-TACE作為初始方案治療肝癌合并PVTT的療效和安全性，結果顯示，與C-TACE相比，D-TACE可顯著提高肝癌合并PVTT患者的DCR（76.2% vs 53.7%）和中位OS（12個月vs 5個月）。本研究中30例肝癌合并PVTT患者均采用D-TACE進行初始治療，其中觀察組15例患者D-TACE術后聯合腸系膜上動脈持續灌注化療治療，觀察組和對照組累積12個月生存率分別為88.9%和70%，均顯示出較好的近期療效。

有研究[20]發現PVTT形成早期主要為門靜脈供血，后為肝動脈與門靜脈雙重供血。因此，單純TACE治療雖然對肝臟腫瘤控制效果較好，但對PVTT療效受限。Liu等[12]報道C-TACE治療19例肝癌合并PVTT患者，中位隨訪13個月，對腫瘤的ORR達到63.16%，而對PVTT的ORR僅為10.93%。本研究中對照組采用單純D-TACE治療肝癌合并PVTT，術后3個月對肝臟腫瘤的ORR為53.3%，而對PVTT的ORR為13.3%，與上述報道情況相似。國內共識[8]指出HAIC對肝癌合并PVTT治療有效，但對肝癌合并門靜脈主干癌栓患者療效較差。韓國一項前瞻性研究[21]報道，HAIC治療29例肝癌合并PVTT的ORR為27.6%，其中19例（65.5%）合并門靜脈主干癌栓。He等[22]研究表明HAIC治療肝癌合并PVTT的療效與PVTT類型等級成反比。曾有動物實驗[23]研究經兔脾動脈、腸系膜上動脈間接門靜脈灌注和直接門靜脈置管灌注5-氟尿嘧啶的藥代動力學變化，結果顯示30 min后三組門靜脈血中5-氟尿嘧啶濃度趨于一致。說明經腸系膜上動脈持續灌注化療時，藥物可經靜脈回流進入門靜脈。田浩等[24]報道采用FOLFOX4方案經肝動脈、腸系膜上動脈雙途徑治療21例中晚期原發性肝癌，其有效率及患者中位生存時間均顯著高于單純C-TACE治療組。本研究中觀察組采用D-TACE聯合腸系膜上動脈灌注化療治療肝癌合并PVTT，其中40%的患者合并門靜脈主干癌栓（III、IV型PVTT），術后3個月患者肝臟腫瘤和PVTT的ORR為73.3%和46.7%，說明D-TACE聯合經腸系膜上動脈向門靜脈間接持續灌注化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法。

屈國林等[9]報道對47例肝癌合并PVTT患者在TACE術中聯合經脾動脈推注化療藥物行間接門靜脈灌注治療，對PVTT有效率達87.5%～90%，其中9例門靜脈主干癌栓患者有效率為89%。本研究中觀察組患者術后3個月PVTT的ORR和DCR均顯著高于對照組，DCR達到100%，說明觀察組治療方法對全部患者PVTT均有效。由于隨訪時間較短，目前兩組患者總體生存率差異不顯著，但觀察組累積3、6和12個月的無進展生存率顯著高于對照組。分析本研究中觀察組治療方法的潛在優勢在于：（1）D-TACE和經腸系膜上動脈持續灌注化療對肝臟的雙重供血系統均具有提高局部藥物濃度、延長藥物作用時間的效果，在增強療效的同時也有助于減少腫瘤的肝內轉移。（2）經腸系膜上動脈行間接門靜脈灌注化療可利用血液回流充分作用于腸系膜上靜脈、門靜脈主干及各分支內的癌栓，對各種類型的PVTT均可起效[25]。（3）患者均采用橈動脈入路，術后無需臥床，患者按周期治療依從性較好，治療效果穩定。本研究的不足之處在于樣本量較小，隨訪時間不長，且未設置HAIC對照組。今后仍有待延長隨訪時間進一步深入研究，結果需要大樣本的前瞻性研究進行驗證。

綜上所述，D-TACE聯合腸系膜上動脈持續灌注化療治療肝癌合并PVTT是一種安全可行的方法，并且與單純D-TACE治療相比，在PVTT的緩解和控制方面療效較好。本研究為改善肝癌合并PVTT的介入治療效果提供了新的思路和臨床證據。

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