藥物性肝損傷的免疫學機制

摘要：藥物性肝損傷（DILI）機制復雜，涉及多種途徑協同促進并互為因果，其中免疫反應在致病機制中扮演重要角色。在遺傳背景因素下，藥物活性代謝產物、藥物-分子復合物、危險信號分子或可作為DILI發生的免疫反應觸發因子，激活藥物抗原性超敏反應機制、P-i假說和固有免疫危險信號機制。使肝臟出現固有免疫、適應性免疫級聯反應，導致肝臟固有免疫耐受狀態失衡，進而造成肝臟組織的免疫炎癥性損傷。本文主要闡述DILI的免疫學發生機制，以期為DILI治療靶點的研發及規避用藥不良反應等提供新的思路。

關鍵詞：化學性與藥物性肝損傷；免疫；治療學

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由化學藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產品，或其代謝產物乃至其輔料、污染物、雜質等所導致的肝損傷[1]。但關于DILI發生的具體分子機制尚未完全明確，近年來研究表明，多種因素協同促使了DILI的發生，即DILI是一個激活細胞死亡信號通路和免疫反應的主動過程，藥物反應代謝物、線粒體應激反應和氧化應激參與了DILI的啟動[2]。免疫反應在DILI發生及恢復中具有極其重要的意義，但關于其免疫應答因素、免疫細胞分化機制及相關細胞因子的作用等諸多問題需要探究。基于此，本文將就DILI可能涉及到的3種免疫致病機制（遺傳與表觀遺傳因素、抗原識別機制因素、免疫調節失衡因素）的進展進行總結闡述。

1"""" DILI免疫機制的遺傳與表觀遺傳因素

全基因組研究[3-4]表明，遺傳與表觀遺傳多樣性可導致藥物反應和毒性的個體間差異。DILI機制中，細胞色素P450酶、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關基因的遺傳變異，使得某些患者表現為更顯著的DILI易感性。研究[5]發現，HLA-B*13：01既是導致IV型遲發型超敏反應-氨苯砜超敏綜合征的發生基礎，也在氨苯砜DILI的發病機制中發揮重要作用。HLA-A*32：01和HLA-B*15：18的基因多態性分別是萬古霉素與阿莫西林-克拉維酸導致DILI的重要因素[6-7]。HLA-B*35：01等位基因對何首烏-DILI的易感性得到了反復驗證并被美國肝病學會實踐指南[8]采納；保健品相關DILI 中，HLA-B*35：01和綠茶導致的肝損傷也密切相關[9]。一項前瞻性研究[10]顯示，二甲基亞硝胺D-脫甲基酶（cytochrome P4502E1，CYP2E1）變異基因型或谷胱甘肽硫轉移酶T1無效基因型的患者出現DILI的風險更高。一項巢式病例對照研究[11]表明，NRF2、KEAP1、MAFF、MAFK基因多態性與抗結核藥物所致肝損傷相關。基于DILI損傷機制的基因多態性，Nature Medicine發表了關于多基因風險評分預測DILI的研究[12]，為DILI建立了多基因風險評分系統，并進行了10余種藥物驗證。盡管很多學者在DILI相關HLA-I類和II類等位基因方面作了很多研究，但目前學界仍缺乏較高陽性預測值的DILI基因診斷模型。

表觀遺傳中microRNA、組蛋白修飾、DNA甲基化也與DILI相關。miR-122和miR-192經研究證明在小鼠對乙酰氨基酚（aceta-minophen，APAP）肝損傷后會顯著升高[13]。血清miRNA譜系也對藥物誘導的肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝病具有鑒別意義[14]。利奈唑胺和四環素類藥物可損害線粒體DNA翻譯，從而選擇性地減少相應編碼蛋白的合成[15]。一項病例對照研究[16]表明，缺氧誘導因子-1基因rs1957757多態性與啟動子區域CpG島甲基化的相互作用和人類抗結核藥物誘導的肝損傷風險相關。也有學者[17]利用CRISPR/dCas9對DNA甲基化進行靶向修飾，驗證了CYP2D6和CYP2E1的高甲基化與利福平誘導的DILI的相關性。

2"""" DILI免疫機制的超敏反應機制和P-i假說

藥物/代謝物抗原觸發免疫性肝損傷，可分為2種類型，即藥物誘導的自身免疫性肝炎和藥物誘導的超敏反應[18]，且兩者在免疫反應模式、細胞因子趨化作用及免疫細胞的分化上存在很大的共性特點。藥物超敏機制導致肝損傷主要分為2種：（1）藥物-蛋白質復合物在易感人群中，可作為免疫原被抗原呈遞細胞攝取，再由主要組織相容性復合體呈遞給CD4+T淋巴細胞識別，輔助以細胞因子激活B淋巴細胞產生抗藥物抗體；（2）P-i假說：一些藥物、代謝成分作為半抗原，能夠結合特定的T淋巴細胞受體，刺激T淋巴細胞分泌細胞因子，激活CD8+T淋巴細胞、巨噬細胞，產生細胞毒作用[19-20]。

臨床研究[21]表明，伴隨自身免疫特征的免疫介導的DILI的臨床特征與特發性自身免疫性肝炎相似，表現為自身抗體陽性、IgG升高，此類目前學界稱之為藥物誘導的自身免疫性肝炎。藥物-分子復合物作為交叉抗原被機體免疫系統識別，形成自身抗體而導致特異質肝損傷[22]，最常見的模式為藥物-蛋白復合物的抗原化及活性代謝物靶向機體的DNA等大分子而形成抗原。英夫利昔單抗導致DILI隊列研究[23]證實，64%患者為肝細胞損傷型，69%的患者伴抗核抗體陽性和/或IgG升高。抗體滴度也與DILI的嚴重程度相關，抗線粒體抗體陽性與Hy's法則具有顯著相關性[24]。巨噬細胞表面表達IgG Fc受體，IgG抗體與靶細胞結合后通過Fc受體介導吞噬細胞的吞噬。有研究[25]證實在APAP相關DILI中巨噬細胞的耗竭會加重其肝臟毒性反應。藥物性生物分子作為抗原經抗原呈遞細胞提呈后激活CD8+T淋巴細胞，對肝細胞可產生細胞毒作用，臨床研究[26]發現BNT162b2 mRNA疫苗導致的DILI組織學特點不同于自身免疫性肝炎以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的組織學特征表現，其呈現以CD8-T淋巴細胞分布在整個肝臟小葉為主的病理模式，BNT162b2或通過引發細胞免疫機制導致免疫介導的肝炎。

P-i假說認為，藥物或藥物代謝物可以通過參與遲發性藥物反應的不同途徑直接、可逆和非共價地與免疫受體結合。藥物可以直接結合在T淋巴細胞受體上，促進T淋巴細胞的激活，而不需要多肽和HLA識別，藥物或其代謝產物的呈遞促進了Th1細胞因子模式（IFN-γ、TNF-α和IL-2）的表達。在相應細胞因子作用下，CD4+T 淋巴細胞對可溶性藥物-蛋白加合物抗原進行識別，而具有細胞毒作用的CD8+T淋巴細胞可識別肝細胞內特異性抗原。例如，抗原呈遞細胞提呈半抗原化的氟氯西林時，表達HLA-B*57：01的患者初始CD45RA+CD8+T淋巴細胞被激活。特異性的CD8+T淋巴細胞靶向識別HLA-B*57：01背景下的肝細胞內的藥物半抗原肽，從而造成氟氯西林相關的肝損傷[27-28]，但CD8+T淋巴細胞的細胞毒效應，仍然受到CD4+T淋巴細胞和PD-1表達的限制[29]。同樣的生物制劑相關DILI中，PD-1單抗造成的DILI中也能看到CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤的組織學特點，其機制或是PD-L1與其受體的結合可以抑制T淋巴細胞遷移、增殖和細胞毒性介質的分泌，從而阻斷免疫級聯反應；TNF-α單抗相關性DILI的機制或許與TNF-α阻斷正常的B淋巴細胞生成，抑制CD8+T淋巴細胞凋亡及TNF-α通過人腫瘤壞死因子受體1刺激效應T淋巴細胞相關[30]。藥物也可以與HLA直接相互作用從而改變HLA所呈現的常規肽結構，形成藥物-MHC復合物并導致T淋巴細胞增殖，阿巴卡韋與HLA-B*57：01結合并觸發超敏反應則屬于此類[31]。

3"""" DILI免疫機制的“危險信號”分子模式及免疫激活限制性條件的減弱

藥物可能通過直接或間接形式導致肝內免疫失衡產生自身免疫反應。DILI的機制可通過固有免疫反應中的病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）及損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）發揮作用。藥物也可以直接破壞免疫穩態導致DILI，PD-1/PD-L1信號通路、CTLA-4通路及調節性T淋巴細胞在肝臟免疫耐受維持中發揮重要作用。

腸道微生物失調會導致腸道屏障破壞和微生物易位，腸道屏障功能紊亂、腸道通透性的增加也會導致PAMP進入血液，激活Kupffer細胞等免疫細胞上的病原識別受體TLR4等，誘導先天性免疫應答。雙歧桿菌能夠產生一種短鏈脂肪酸，可能作為一種新的外源性CYP2E1結合劑，預防藥物所導致的急性肝損傷[32]。另有研究[33]表明，腸道菌群的差異可能導致DILI患者臨床表型不同，陰道乳桿菌β-半乳糖苷酶釋放黃豆苷元能抑制法尼基二磷酸合酶介導的肝細胞鐵死亡，從而減輕APAP導致的肝損傷。凋亡和壞死細胞釋放的反應性代謝物、肝細胞來源的外泌體或DAMP分子可以激活肝內固有免疫細胞。研究[34]顯示，游離DNA成為內源性DAMP，在APAP相關性DILI中通過模式識別受體激活免疫細胞，觸發炎癥反應。

DILI的固有免疫途徑通過Kupffer細胞、樹突狀細胞上的TLR激活啟動固有免疫反應，釋放諸如TNF-α和IFN-γ等因子。一些藥物還可以促進活化的免疫細胞產生此類細胞因子。IFN-γ已被證明能增強抗原呈遞細胞的效應功能，從而促進自身反應性T淋巴細胞的分子模擬和表位擴散，并增強病理性免疫反應。IFN-γ介導T淋巴細胞殺傷肝細胞，CD8+T淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞以及NK細胞等均可產生和釋放IFN-γ，IFN-γ通過激活涉及STAT-1和IRF-1有關的細胞死亡通路來殺死細胞；IFN-γ還可以通過自分泌或旁分泌激活CD8+T淋巴細胞來殺死肝細胞[35]。對于T淋巴細胞亞群的研究目前較少，非致病性Th17是組織穩態的關鍵調節因子，致病性Th17是自身免疫性炎癥的驅動因素，Th22是來源于Th17譜系的特殊亞型，Th17及Th22均可產生IL-22因子，謝青教授團隊[36]發現：在DILI發病過程中，IL-22因子與損傷程度呈負相關，但與肝細胞恢復程度呈正相關。筆者認為該研究對Th22及其效應細胞因子的研究將為深入研究DILI的免疫病理學機制提供新的思路，即如何研發出針對導致DILI的Th17同時又需要使具有保護性功能的Th17細胞亞群不被損傷。

調節性T淋巴細胞是機體主要維持自身耐受，平衡免疫穩態的抑制性免疫細胞。APAP誘導的小鼠肝損傷主要是CD4+T淋巴細胞亞群發揮作用而非CD8+T淋巴細胞，進一步研究M表明Th1和調節性T淋巴細胞亞群參與調節APAP誘導的肝損傷。PD-1/PD-L1、CTLA-4的表達和生物學功能對于調節T淋巴細胞反應具有重要意義。細胞毒性T淋巴細胞在免疫治療相關肝炎的發病機制中起核心作用，其機制為細胞毒性CD8+T淋巴細胞導致腫瘤細胞破壞，以及腫瘤抗原、新抗原和自身抗原釋放。這被稱為表位傳播并導致免疫耐受性降低。這種效應與Th1和Th17的激活一起導致諸如IFNγ和IL-17促炎細胞因子的產生，從而促使DILI發生[38]。免疫檢查點抑制劑引起細胞毒性T淋巴細胞再激活、自身抗原異常呈遞、肝臟免疫耐受環境被破壞和細胞因子分泌等效應，從而導致DILI[39]。

4"""" 小結

在遺傳易感性及表觀遺傳基礎上，一方面藥物/代謝物、藥物-分子復合物通過超敏反應機制及“P-i”機制觸發以適應性免疫介導的肝損傷；另一方面“危險信號”分子模式PAMP、DAMP或可引發出特定的固有免疫細胞反應進而級聯適應性免疫導致DILI的發生。此外，諸如PD-1機制、CTLA-4機制的免疫調節因素的失衡，亦可能在DILI中產生作用（圖1）。DILI免疫致病機制問題的深入研究極其重要，無論是對于AIH的鑒別還是DILI靶點藥物的開發都極具意義。DILI的免疫發生機制也能體現DILI的特異質性、病程及不同病例用藥后發生損傷事件的時間差異。希望能在后續研究中對圍繞DILI機制中的免疫細胞亞群、炎癥通路、細胞因子、趨化因子及表觀遺傳學中的HLA基因進行系統而深入的發掘。探索肝臟在DILI機制免疫耐受平衡中受到的影響，從而規避相應的藥毒風險，為藥物的開發及合理用藥提供依據。

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