離體肝切除聯合自體肝移植在肝臟良性病變中的治療現狀

摘要：肝臟良性病變主要包括肝血管瘤、肝局灶性結節性增生、肝細胞腺瘤、肝血管平滑肌脂肪瘤等，肝泡型棘球蚴病屬于寄生蟲病的一種類型，因其主要發生在肝臟中，也屬于肝臟良性病變。肝臟良性病變臨床治療上多以隨訪觀察為主，手術切除為輔，對于終末期的患者，若病灶體積過大、侵犯周圍大血管較多、解剖位置不清晰或術中無法避免破裂大出血，可行肝移植治療。由于器官捐獻肝臟分配評分中肝功能較差的患者更易得到供肝，肝臟良性病變由于自身生長方式很難獲得相應的供肝資源，故導致同種異體肝移植對其應用有限。離體肝切除聯合自體肝移植自20世紀80年代出現以來，給此類患者的治療帶來了一種全新的方式。本文就目前離體肝切除聯合自體肝移植在肝臟良性病變的應用現狀加以總結，旨在為臨床醫務人員提供相應的診治參考。

關鍵詞：肝切除術；肝移植；肝疾病

肝移植是臨床上治療各種終末期肝臟病變的有效手段，其治療方式主要包括同種異體肝移植和自體肝移植兩種治療方式，由于同種異體肝移植需要的供肝資源缺乏以及移植術后長期服用生物免疫抑制劑，故導致其限制較多[1]。自1988年德國漢諾威器官移植中心Pichlmayr教授團隊[2]首次對肝惡性病變進行了自體肝移植術，近30余年此術式在臨床上的應用報道逐漸增多，因其采用的是患者自身的肝臟器官，相較于肝臟惡性病變術后復發率高、生存時間短，此術式可能更適用于常規手術無法切除的肝臟良性疾病。本文對目前離體肝切除聯合自體肝移植（ex vivo liver resection and autotransplantation，ELRA）治療良性肝臟病變進行總結，為臨床工作者們治療肝臟良性病變提供診治參考。

1"""" ELRA治療肝泡型棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）

HAE屬于肝棘球蚴病的一種，為人畜共患病，由多房棘球絳蟲蟲卵感染所致，HAE因其生長方式與癌癥類似（其生理學上為良性疾病，但臨床表現為惡性），呈浸潤方式增殖[3-4]，主要侵犯肝臟中的重要血管或膽管結構，后期可隨淋巴或血液系統轉移至遠隔器官，具有較高的致死率。但由于HAE發病隱匿，進展至終末期HAE時，侵犯膽道或壓迫門靜脈出現黃疸、門靜脈高壓等臨床癥狀患者才選擇就診，此時病灶已達P3～4N1M0～1期（世界衛生組織分型）[5]，且累及多個肝段、肝門部位，治療較困難，傳統的根治性切除術開展難度較大，無法達到R0切除，而姑息性治療，包括減瘤手術和經內鏡逆行胰膽管造影支架引流術等，只能緩解終末期HAE患者的臨床癥狀[4，6]，若要行根治性治療，肝移植就成為了患者唯一的挽救生命的選擇，然而同種異體肝移植因供肝短缺、術后需要長期服用免疫抑制藥物等限制[7]，降低了在終末期HAE中的應用，對于終末期HAE患者的根治性治療急需一種全新的治療方法。自2011年新疆醫科大學溫浩教授等[8]首次報道了1例終末期HAE患者行ELRA以來，經過數十年的臨床應用，已使數百例HAE患者受益，相較于傳統的姑息性治療，ELRA能夠直接實現R0切除，從而達到根治。

對2010年8月—2023年3月9個中心[8-19]所描述的246例接受ELRA患者進行匯總分析。受者年齡為10～59歲，其中有20例在圍手術期或術后隨訪中出現死亡，病死率約9.3％，其中4例死亡原因未說明，1例死于術后門靜脈血栓形成，3例死于術后感染，1例死于術后急性腦出血，5例死于術后腹腔出血，6例死于術后肝衰竭，從中可見術后出血、感染和肝衰竭可能是HAE患者接受ELRA的死亡原因。Wen等[11]研究了69例手術患者，Child- Pugh分級中A級54例，B級15例，其中因術后肝衰竭死亡的8例患者均來自Child-Pugh B級。這就要求術前對患者的肝臟儲備功能進行詳細評估，除使用吲哚菁綠15 min滯留率評估外，還應增加有效肝血流量的測定；并且確保殘余肝體積標準肝體積≥40%，若患者合并梗阻性黃疸或總膽紅素水平過高，應積極處理后再行手術治療。近年來，隨著ELRA在終末期HAE治療中的臨床應用，我國學者已經制定了相關指南[2 ]。

終末期HAE患者接受ELRA的主要目的是延長生存時間。通過隨訪，1年生存率為88.66%[21]，最長隨訪時間為114個月[16]，接受ELRA的終末期HAE患者安全度過圍手術期后，術后生存獲益情況明顯提高。綜上，ELRA對于治療病灶位置復雜的、侵犯肝內重要結構的終末期HAE患者的總體效果較好，是終末期HAE患者治愈性的治療措施之一。

2"""" ELRA治療肝血管瘤（hepatic hemangioma，HCH）

HCH是肝臟最常見的良性疾病，成人發病率約為1.5%，其中以肝海綿狀血管瘤最為多見，血管瘤生長可出現在任何年齡段，生長高峰期多在30歲以下，50歲以后生長速度明顯下降，中年女性則更為常見[22]。HCH在臨床上多以隨訪觀察為主。臨床研究[23]表明，是否行手術治療主要取決于瘤體的生長速度、是否破裂出血、是否合并Kasabach-Merritt綜合征以及患者的臨床癥狀。由于早期癥狀不明顯，HCH通常在行影像學檢查其他非相關病灶時偶然發現。目前HCH的主要治療方式為HCH剝離術、整個肝段的切除術、血管瘤縫扎術、肝動脈栓塞術、固化劑注射治療、經超聲引導下的微波或射頻消融治療等[24]。但對于體積較大的HCH，其病灶常壓迫肝臟周圍重要血管，尤其是位于肝門區的巨大HCH，以上手術方式可能并不適用。2022年Obana等[25]報道了1例25 cm×25 cm的巨大HCH，病灶整個代替了肝右葉和肝尾狀葉，并包裹壓迫周圍的重要管道結構，患者行右肝三葉切除后殘余肝臟體積僅為22.6%，無法手術，也未獲得合適的異體供肝，遂接受了ELRA，術后3年隨訪患者正常生存。

現有文獻[25-29]報道，目前對HCH行ELRA的手術指征主要為病灶較大壓迫周圍血管。5例HCH行ELRA的患者中，4例為瘤體過大壓迫周圍器官或組織后出現一系列臨床癥狀而治療，僅1例是由于血管瘤出現在多個肝段，因傳統手術切除時間較長，術中有些操作可能導致患者瘤體破裂致大出血威脅患者生命，只能進行ELRA治療[26]。這與異體肝移植治療血管瘤有很大不同。

自1989年以來，22例HCH接受異體肝移植患者中有10例出現嚴重的Kasabach-Merritt綜合征，約占45%，其余為較大的瘤體壓迫、存在破裂出血風險和肝衰竭等[23]。由于國內外病例報道有限，目前對于ELRA治療HCH手術指征的選擇暫缺乏相關指南或共識，臨床中若遇到常規手術無法切除或供肝短缺的患者，應考慮行ELRA治療。

3"""" ELRA治療肝局灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia of the liver，FNH）

FNH是臨床上僅次于HCH的肝臟良性病變，其在肝臟良性病變的發病率占0.4%～3%[30]。FNH病因目前尚不清楚，與使用口服避孕藥相關的致病風險仍存在爭論，主要的病變表現為局部的反應性增生，呈多結節狀分布，內有畸形的血管和增生的小膽管為特點，導致占位血供較豐富，典型FNH的組織學表現為中央星形纖維瘢痕，纖維區畸形大動脈等。影像學檢查可確診大多數FNH，少部分易與肝細胞癌、肝腺瘤及HCH相混淆。由于FNH主要為良性病變增生，暫無證據支持其轉變為惡性傾向的可能，且生長緩慢，少數病例還可出現自發縮小的情況，故接受肝移植治療的病例極為罕見。在2例接受ELRA的成人FNH患者中[31]，1例局部巨大結節性增生，導致肝靜脈嚴重受壓；另1例患者術前無法排除腺瘤，2例患者行ELRA治療后均長期生存，隨訪時間分別為5年和9年余。隨著醫學影像技術的發展及人們越來越重視自身健康體檢，FNH多數可早期發現，患者可在隨訪中實行個體化治療。查閱國內外文獻，僅找到少量關于FNH 自體肝移植治療的報道，像上述報道病例較少，但這并不妨礙FNH患者從ELRA治療中獲得相應的益處。

4"""" ELRA治療其他肝臟良性病變

肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）屬于較少見發熱肝臟良性病變，目前關于HCA的病因和發病機制尚不明確，HCA發病的危險因素包括雌激素水平較高、避孕藥的長期使用、肥胖、糖原貯積病、代謝綜合征等都可能導致HCA的發生[32]。由于HCA進展較慢，無明確臨床癥狀，其對肝功能損害也較少，影像學診斷缺乏相應的特異性，故術前診斷困難，誤診率較高。臨床上，在沒有基礎肝病的情況下，女性口服避孕藥的使用可作為HCA診斷的重要參考依據，但并不是診斷的必要依據，確診依據術后病理結果。歐洲肝病學會、美國胃腸病學院以及巴西肝病學會均指出HCA的一線治療是切除＞5 cm的正在生長的病灶[33-35]。多個小病灶的HCA由于無法切除干凈，只有在病灶超過10個且有潛在破裂出血風險或其他難以排除的惡變風險等因素的個體可考慮肝移植。葉啟發等[10]報道了1例行ELRA的HCA患者，其主要手術指征為巨大的腫塊位于肝右靜脈、肝中靜脈和肝后下腔靜脈構成的三角區，通過術后病理結果判定其為HCA。對于因急性破裂出血行ELRA的病例目前暫無報道。

肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML）是一種臨床罕見的肝臟間葉性病變，由血管、平滑肌及脂肪3種成分以不同比例組合而成，由于構成比例的差異，其影像學檢查特異性較低。Tsui等[36]根據不同的組成成分可分為脂肪型、肌瘤型、血管瘤型和混合型，HAML作為一種間葉組織病變，多發于腎臟，肝臟發病者較為罕見，多為單發病灶，少數為多灶性生長。葉啟發等[10]報道了2例HAML，均為侵犯了3個以上的主要肝臟血管，1例為肝左靜脈、肝中靜脈和肝后下腔靜脈，另1例為肝右靜脈、肝中靜脈和肝后下腔靜脈所構成的三角區，導致傳統手術無法切除，患者行ELRA治療后隨訪均長期存活。

5"""" 小結與展望

綜上所述，ELRA可以用來治療多種終末期肝臟良性病變，由于缺乏相關指南，目前還未規范手術指征，但可以借鑒HAE患者的相關指南[20]。肝臟良性病變行ELRA的病例以及相關研究目前較少，開展此類手術較為有限，原因可能為：（1）隨著醫療技術不斷提升，早期的良性肝疾病如HCH、FNH能夠及時發現，早期隨診或外科干預可使疾病得以治愈；（2）目前較多開展ELRA均是治療流行于畜牧業發達地區的寄生蟲病HAE，此病的傳播及發病人群具有一定的地域性，而沿海及內陸地區因缺乏相應病源，故缺乏相應條件或經驗；（3）ELRA作為一種極限肝切除術，對手術團隊的技術及術后管理要求很高，國內外較少團隊能滿足此要求。

目前器官捐獻肝臟分配按照終末期肝病模型評分進行，此評分主要將肝臟自身功能相關指標作為評價參數，而從肝臟良性病變肝移植病例中可以發現，多數手術指征是病灶體積過大導致的壓迫和出血癥狀，而患者肝功能受損程度相對較輕，因此肝臟良性病變患者獲得合適肝源的難度相對較高，ELRA的出現很大程度上填補了終末期肝臟良性病變治療的空白，使有治療意愿的患者能夠得到臨床治愈，尤其是對于終末期HAE的根治性治療開辟了新思路。但ELRA也存在手術過程較為復雜、學習曲線較長、術后并發癥較多等問題。

由于肝臟良性病變從臨床表現、致病機制、生物學行為、組織學形態和演變趨勢方面均與惡性病變有本質的不同，因此使用該術式爭議較大，需要結合患者預后綜合考慮。ELRA治療肝臟良性病變的病例目前仍然有限，對于其有效性、安全性、標準化手術流程的建立及術后并發癥的處理還需要不同醫療中心的病例進行驗證和評價，但其在肝臟良性病變移植領域中的應用將在未來取得穩定發展。

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