Hepatology International丨功能性B淋巴細(xì)胞敲除促進(jìn)肝內(nèi)HBV復(fù)制并抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答

慢性HBV感染是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。HBV的清除依賴于HBV特異性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞應(yīng)答。目前HBV特異性T淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)病毒清除方面的作用已得到廣泛研究，但是B淋巴細(xì)胞在控制HBV感染方面的作用尚未完全闡明。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染性疾病科/感染與免疫研究所劉嘉教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究結(jié)果揭示了B淋巴細(xì)胞在HBV清除過(guò)程中的關(guān)鍵作用。研究通過(guò)高壓尾靜脈注射HBV pSM2質(zhì)粒構(gòu)建急性自限性HBV復(fù)制模型。在B淋巴細(xì)胞永久性缺乏小鼠（μMT小鼠）、短暫B淋巴細(xì)胞耗竭小鼠（anti-CD20）以及B淋巴細(xì)胞功能阻斷小鼠（anti-CD19 amp; anti-B220）中均發(fā)現(xiàn)注射pSM2質(zhì)粒后肝內(nèi)和血清中HBV感染指標(biāo)清除顯著延遲，包括血清HBsAg、HBeAg、血清HBV DNA和肝內(nèi)HBcAg。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在HBV復(fù)制前或復(fù)制初期，即高壓尾靜脈注射pSM2質(zhì)粒前（day-1）或注射質(zhì)粒后不久（day 1）阻斷B淋巴細(xì)胞功能（anti-CD19 amp; anti-B220）導(dǎo)致HBV清除延遲，然而在建立了HBV復(fù)制后再阻斷B淋巴細(xì)胞功能（day 7和day 14）對(duì)肝內(nèi)和血清HBV清除影響并不顯著。與此一致，流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)，注射HBV質(zhì)粒后B淋巴細(xì)胞在早期展現(xiàn)出活化表型，表現(xiàn)為MHC II、CXCR5和PD-1表達(dá)上調(diào)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了B淋巴細(xì)胞對(duì)HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的影響，發(fā)現(xiàn)早期敲除B淋巴細(xì)胞或功能性阻斷B淋巴細(xì)胞抑制了HBV復(fù)制模型中體內(nèi)CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞增殖（Ki-67）和活化（CD69），并抑制了脾臟中Th1、Th2、Th17細(xì)胞的生成，從而阻礙了肝臟HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。這些結(jié)果提示B淋巴細(xì)胞可能在病毒復(fù)制早期通過(guò)發(fā)揮抗原呈遞作用，從而促進(jìn)HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。體外B淋巴細(xì)胞和HBV TCR-tg小鼠來(lái)源的CD8 T淋巴細(xì)胞共孵育發(fā)現(xiàn)暴露過(guò)HBV感染的B淋巴細(xì)胞在體外能更高效誘導(dǎo)HBcAg特異性CD8 T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。

總之，該研究揭示了B淋巴細(xì)胞除產(chǎn)生抗體外，在HBV復(fù)制早期階段對(duì)發(fā)展HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和HBV清除發(fā)揮必不可少的作用。該研究結(jié)果對(duì)開(kāi)發(fā)靶向B淋巴細(xì)胞的HBV免疫治療方案提供了重要線索。

摘譯自ZHU D，DU Y，ZHAO M，et al. Functional B cell deficiency promotes intrahepatic HBV replication and impairs the development of anti-HBV T cell responses[J]. Hepatol Int，2024. DOI：10. 1007/s12072-024-10753-8. [Online ahead of print]