脊髓損傷后腸道菌群變化及其對脊髓神經炎癥影響的研究進展

［摘要］ 腸道菌群是一個巨大的微生物生態系統，特異性地存在于機體，并與其代謝產物共同對機體的健康或疾病狀態起重要調節作用。脊髓損傷后，創傷局部復雜的病理生理導致軸突再生困難，脊髓損傷誘導的自主神經運動功能障礙破壞胃腸道功能并引起腸道菌群紊亂。既往脊髓損傷后神經修復策略的臨床療效并不理想。紊亂的腸道菌群和脊髓損傷后神經炎癥與患者預后有密切關聯。腸道菌群對脊髓損傷后神經炎癥的潛在作用機制可能包括失衡菌群激活腸道相關淋巴組織并破壞腸道屏障，腸道菌群及其代謝產物脂多糖（LPS）、短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺（5-HT） 和色氨酸等及免疫細胞、炎癥因子和神經遞質通過循環系統影響脊髓局部炎癥反應。現對脊髓損傷后腸道菌群變化及其對脊髓神經炎癥影響的研究進行綜述，為探索脊髓損傷后神經炎癥改善提供新靶點和新思路。

［關鍵詞］ 脊髓損傷； 神經炎癥； 腸道菌群； 代謝

［中圖分類號］ R744 ［文獻標志碼］ A

創傷性脊髓損傷（spinal cord injury ，SCI） 是一種具有高致殘率的中樞神經損傷疾病，嚴重影響患者的生存質量。現有研究［1］ 主要聚焦于SCI 后神經保護和再生策略，如類固醇、干細胞移植、生物材料和功能性電刺激和機械輔助裝置等，但部分治療方法臨床療效并不理想。AGIRMAN 等［2］ 系統總結了腦-腸-軸雙向交流在神經系統疾病中的作用，發現腸道菌群不僅參與機體新陳代謝，也能夠調節中樞神經炎癥。研究［3］ 顯示：SCI 后伴隨腸道菌群改變，調節紊亂的腸道菌群能夠改善SCI 后神經炎癥和運動功能障礙。與針對SCI 后涉及細胞和分子水平的神經保護及神經再生技術比較，重塑腸道菌群系統平衡具有維持胃腸道穩態并通過免疫和代謝等途徑整體改善神經炎癥及運動功能的潛在作用，為脊髓損傷性疾病提供了新的治療思路。

1 SCI 的病理生理學

原發性損傷導致脊柱機械斷裂和脫位及脊髓受壓或橫斷，這些嚴重的傷害引起神經元和少突膠質細胞周期性死亡、血管破裂和血脊髓屏障（bloodspinalcord barrier，BSCB） 破壞［4］。缺血、炎癥和興奮性毒性等多重因素持續傳播，加劇繼發性損傷從而造成SCI 瀑布式級聯反應。囊腔空洞、膠質瘢痕、軸突受損和大量沉積的細胞外基質蛋白等障礙物進一步限制了軸突的再生。神經突起生長抑制因子A、少突膠質細胞髓磷脂糖蛋白和髓鞘相關糖蛋白與抑制神經突起相關受體結合，經過一系列激活路徑，最終導致生長錐塌陷、突起回縮和凋亡［4-5］。同時，髓鞘重新形成需要免疫細胞和神經細胞協同炎癥反應，過程復雜且被髓鞘碎片及膠質細胞瘢痕抑制［5］。盡管損傷脊髓存在部分再生的內源性機制，但由于內源性神經干細胞的數量稀少使得其臨床療效不佳。

2 SCI 導致胃腸功能障礙和腸道菌群紊亂

腸道菌群是一類廣泛定植于胃、空腸、回腸和結腸等消化器官的復雜微生物種群，與病毒、原蟲和噬菌體共同構成腸道微生態系統。腸道菌群通過消化食物中碳水化合物和蛋白質維持腸道生態系統的平衡。胃腸道功能障礙是SCI 后常見的并發癥，包括便秘、腸易激綜合征、神經源性腸功能障礙（neurogenic bowel dysfuction， NBD）、胃排空延遲、腹痛和胃腸道運輸減緩等。研究［6］ 顯示：SCI患者中，約70% 的患者患有便秘，約9. 8% 的患者患有NBD 和胃潰瘍。其中NBD 是SCI 患者最嚴重的并發癥，嚴重影響了患者的生理和心理健康［7］。

研究［2］ 顯示：SCI 能夠誘導腸道菌群紊亂，腸道功能障礙與菌群紊亂密切相關。研究［7］ 顯示：與健康者比較，SCI 患者腸道菌群多樣性降低、腸道微生物群結構和群落組成改變，擬桿菌科和擬桿菌屬等對機體有益的菌群減少，韋氏菌科和普氏菌科等有害菌群增加。SCI 患者NBD 癥狀與腸道微生物群落組成改變存在相關性，如存在便秘癥狀的SCI 患者糞便中含有更多的雙歧桿菌屬，而患有腹脹癥狀者巨單胞菌屬明顯增加，無腹脹患者另枝菌屬明顯增加［7］。嚙齒動物相關研究［8］ 發現：SCI 后動物糞便中厚壁菌門和丁酸梭菌屬相對豐度降低，嗜膽菌屬的相對豐度升高，腸道菌群多樣性和豐度降低，隨著SCI 小鼠腸道菌群恢復平衡，腸道轉運功能和腸道通透性均被改善。

此外， 研究［7］ 發現： 腸道菌群與SCI 程度和損傷節段呈現出一定的相關性，與截癱患者比較，四肢癱瘓的SCI 患者顯示出更嚴重的腸道微生物群紊亂特征。隨著SCI 程度的增加，SCI 患者腸道菌群α 多樣性逐漸降低［9］。頸部SCI 患者腸道菌群與胸部SCI 患者腸道菌群存在顯著差異［7］。GUNGOR 等［10］ 發現：SCI 患者上運動神經元腸功能障礙患者與下運動神經元腸功能障礙患者的腸道菌群組成也存在顯著差異。因此，SCI 擾亂了機體對自主神經系統的支配，神經損傷直接或間接導致腸道功能障礙及腸道微生態系統失衡。提示SCI后，紊亂的微生物布局可能會造成腸道通透性和機體炎癥不同程度增加，并誘發SCI 患者出現一系列嚴重并發癥。

3 SCI 的神經修復策略

針對SCI 后的神經保護和神經再生技術大部分涉及細胞和分子水平的治療策略，包括神經再生、細胞移植、抗神經軸突生長抑制劑、生物材料、功能性電刺激、類固醇、抗生素、鈉通道阻滯劑和堿性成纖維細胞生長因子等。但由于SCI 后脊髓神經細胞和髓鞘的生理病理改變，神經再生障礙一直是無法解決的難題。由于損傷程度不同，部分實驗結果存在相互矛盾的結論，部分治療方法從動物模型轉化到臨床應用時效果并不理想［11］。研究［12］ 發現：重塑腸道菌群對于SCI 后患者運動功能恢復和神經病理損傷的預后有較好的效果。

4 SCI 后紊亂的腸道菌群影響脊髓神經修復的途徑

4. 1 腸道失衡菌群及其代謝產物影響脊髓神經修復 研究［3，12］ 顯示：SCI 后腸道通透性明顯增加。由于SCI 造成了BSCB 和腸屏障通透性被破壞，為腸道菌群及其代謝產物進入中樞神經系統提供了可能。KIGERL 等［3］ 發現：SCI 后小鼠腸道通透性增加20%， 從腸道泄漏的細菌不同程度地定植于腸外無菌組織，證實腸道菌群紊亂加重了脊髓病變部位的病理改變和脊柱炎癥，表現為脊髓局部炎性細胞浸潤和運動功能損害，給予SCI 小鼠商業級益生菌后發現，腸道生態恢復平衡能夠縮小脊髓組織病變體積并改善運動功能。JING 等［12］ 發現：SCI 小鼠結腸組織中胞質緊密黏連蛋白1 （zonulaoccludens-1，ZO-1）、密封蛋白（occludin，OCLN）、Claudin-3 蛋白（CLDN3） 和Claudin-5 蛋白（CLDN5） 的基因表達水平降低， 腸道通透性增加。以調節腸道菌群為特征的褪黑素改善了SCI 小鼠運動皮層到后肢運動神經元下降通路的恢復，促進SCI 后神經元的存活和軸突再生［8］。因此，腸道菌群可能透過破壞的屏障系統影響脊髓神經病理，神經系統反過來又調節胃腸道功能，對腸道菌群產生調節作用，形成循環圈。了解脊髓損傷后腸道菌群對脊髓神經功能的影響及其可能的病理機制，可以進一步指導SCI 臨床治療。一些腸道菌群及其代謝產物也可以通過破壞的屏障系統直接到達中樞，脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid， SCFAs） 和以5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT） 為代表的腸神經遞質可能是調控CNS 免疫反應的重要物質。

4. 1. 1 LPS LPS 是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，LPS 水平升高與小膠質細胞活化、星形膠質細胞增生、神經元死亡、認知障礙及細胞因子介導的疾病行為有關［13］。研究［14］ 發現：在神經變性疾病的發展過程中，LPS 主要與膠質細胞中Toll 樣受體（Toll-like receptor， TLR） 4 結合促進神經炎癥。TLR 家族成員在星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞等不同神經膠質細胞及神經元中表達，發揮模式識別受體的作用，能夠識別包括LPS 在內的微生物特定分子模式［15-16］。MYERS 等［17］發現：SCI 后，由革蘭陰性菌組成的變形桿菌門增多，同時伴隨全身內毒素血癥及損傷脊髓區域內質網應激反應，表明腸道菌群產生的內毒素能夠影響SCI 后外周和脊髓局部的炎癥反應。ZHAO 等［13］發現： LPS 通過特異性結合小膠質細胞膜表面的TLR4 進一步激活核因子κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB） 信號通路，誘導神經炎癥和神經元凋亡，最終導致SCI 后患者病理反應加重。研究［18］ 顯示：LPS 促進小膠質細胞中TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88） 信號通路的激活，可能與SCI 后腸道菌群失調導致的脊髓神經炎癥加重有關。除SCI 外，阿爾茨海默病患者腸道和血腦屏障通透性改變，紊亂的腸道菌群可能會產生更多的LPS 進入循環， 從而激活小膠質細胞并加速神經炎癥的進程。

4. 1. 2 SCFAs SCFAs 是腸道菌群的代謝產物，主要由腸道菌群介導膳食纖維和復雜的植物多糖在結腸發酵產生，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等［19］。生理濃度的SCFAs 能調節腸屏障和血腦屏障的完整性及中驅神經系統（centrol nervous system，CNS）發育［20］。研究［21］ 顯示：SCFA 水平降低能夠加重腸道炎癥及神經系統疾病進程。O’CONNOR 等［22］發現： SCI 后， 參與丁酸鹽產生的細菌分類群相對豐度降低，同時致炎細胞因子白細胞介素（interleukin， IL）-1β 水平升高。JING 等［8］ 發現：SCI 后，糞便厚壁菌門和丁酸梭菌相對豐度降低且與神經炎癥有關，這些菌群是SCFAs 的主要來源。將健康小鼠的糞便移植至SCI 小鼠后， SCI 小鼠SCFAs 水平升高，SCFAs 可能通過下調脊髓組織中IL-1β/NF-κB 信號傳導發揮神經保護功能［8］。研究［23］ 顯示： 丁酸鈉能夠以劑量依賴的方式抑制SCI 患者脊髓組織NF-κB 信號通路表達，降低腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、誘導型一氧化氮合酶和前列環素2 水平，其具體機制可能通過轉錄因子NF-E2 相關因子2 抗氧化途徑發揮丁酸鈉神經保護作用。SCFAs 在其他CNS 疾病中的神經保護作用亦被證實，CHEN等［24］發現： 隨著帕金森病（Parkinson’s disease， PD）患者腸道促炎微生物豐度升高，糞便中SCFAs 水平降低，血漿丙酸水平明顯升高，與PD 患者運動功能損害和認知功能降低有密切關聯， 提示SCFAs 在調控神經功能及炎癥方面具有積極作用，但目前對于SCFAs 在神經保護方面的具體作用機制尚未完全闡明。

4. 1. 3 以5-HT 為代表的其他神經遞質 5-HT 是胃腸道中一種重要的神經遞質和旁分泌信使，其對CNS 發育發揮關鍵性作用。人體90% 以上的5-HT為在某些特定的腸道微生物群的調節下由腸嗜鉻細胞通過色氨酸羥化酶1 進一步代謝產生［25］。盡管微生物調節5-HT 產生的機制尚不明確，但有研究［26］發現：腸道菌群代謝產物SCFAs 和次級膽汁酸參與刺激5-HT 合成。CHENG 等［27］ 將電針治療后的糞便移植至SCI 大鼠，發現糞便移植明顯恢復SCI大鼠5-HT 3A 型受體和5-HT 受體4 的表達，提示電針腸道菌群移植可能通過調節腸道菌群及其代謝產物與結腸5-HT 系統的交流促進腸道功能的恢復和SCI 的治療。除色氨酸和5-HT 外， 兒茶素和γ-氨基丁酸等也能夠發揮神經保護作用［28-29］。腸道菌群來源的神經遞質也可能是腸道菌群與SCI 產生聯系的重要介質之一。因此，不同腸道菌群代謝產物可能通過調控CNS 免疫反應參與SCI 后一系列病理過程，因此調控相關代謝產物可能對SCI 后的神經炎癥發揮潛在的修復作用。

4. 2 腸道菌群紊亂導致免疫細胞和炎癥因子誘發或加重中樞炎癥

人體中 70%～80% 的免疫細胞存在于腸相關的淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT） 中，受脊髓交感神經支配。GALT 發揮腸道抗原檢測和防止細菌及有害產物進入循環的“防火墻”作用［30］。SCI破壞了交感神經對GALT的支配，打亂了GALT 的免疫穩態［30］。KIGERL 等［3］ 發現：SCI 誘導的腸道菌群紊亂能夠激活GALT 中的免疫細胞和炎癥因子，如TNF-α 和IL-1β 水平升高，加重SCI小鼠脊髓椎管內炎癥反應。O’CONNOR等［22］發現： SCI 誘導特定類型的腸道菌群失衡與IL-1β和IL-12 水平升高有關。由于SCI 導致腸屏障和BSCB 被破壞，腸道菌群激活的免疫細胞和炎癥因子可能通過循環系統轉移到外周組織，炎癥因子如單核細胞趨化蛋白1，能夠介導外周免疫細胞浸潤至CNS，加劇外周和椎管內炎癥［3，22］。SCI 后常伴隨焦慮和抑郁等精神異常行為。研究［31-32］ 發現：與血清致炎因子水平密切相關的疾病能夠通過調節SCI 患者腸道菌群而改善， 表明腸道菌群能夠調節SCI 后的外周及中樞炎癥。研究［2］ 顯示： 在多發側索硬化癥患者的大腦和脊髓區域發現了腸道來源的免疫球蛋白A 及漿細胞， 可抑制多發側索硬化癥患者CNS 炎癥。卒中后腸道微生物群失調誘導腸內輔助T 淋巴細胞1 型和輔助T 淋巴細胞17 型增殖， 腸源性T 淋巴細胞和單核細胞向腦缺血部位遷移，進一步加重了神經炎癥［33］。除免疫細胞和致炎因子遷移至CNS 直接誘發或加重神經炎癥外， 腸道細菌還可能通過促進造血干細胞分化影響先天免疫細胞的發育， 維持機體免疫穩態［34］。因此， 調節腸道菌群或許能夠抑制外周和CNS 炎癥反應。

5 總結與展望

腸道菌群與SCI 后脊髓神經炎癥的發展有密切關聯，腸道菌群紊亂對SCI 預后有明顯影響。重塑健康的腸道菌群內穩態或鑒定腸道菌群對SCI 有保護作用的微生物及其代謝物可能有助于SCI 患者神經和運動功能的恢復。利用微生物區系影響CNS修復和重塑的能力，基于胃腸菌群和（或） 其代謝產物開發個性化的靶向微生物區系療法和藥物，以減少患者痛苦，并通過多種療法聯合應用以改善患者日常生活質量將是治療SCI 的未來發展方向之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳海霞、李泓儒和劉婧怡參與論文撰寫，駱雨和陳陽參與論文大綱擬定，楊媛和劉淑文參與文獻檢索，崔銀潔和徐枝芳參與論文審校。

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