溫陽活血益腎方對糖尿病腎臟疾病蛋白尿療效作用的理論機制探討

摘 要：文章就溫陽活血益腎方對糖尿病腎臟疾病蛋白尿的療效作用，從方劑藥物結構、證機分析、方證相應理論及方劑所含藥物的藥理作用等四個方面進行了探討。溫陽活血益腎方對糖尿病腎臟疾病蛋白尿發揮的療效作用，具有中醫理、法、方、藥的理論基礎；該方的辨證立法體現了證機結合和方證相應的理論和方法；方劑中所含中藥的藥理作用亦是本方減少蛋白尿的組方依據之一。

關鍵詞：溫陽活血益腎方；糖尿病腎臟疾??；蛋白尿；理論機制

中圖分類號：R259 " " 文獻標志碼：A 文章編號：1671-0142（2024）06-0062-03

糖尿病腎臟疾病 （Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，是目前引起終末期腎?。‥nd-Stage Renal Disease，ESRD）的首要原因，而蛋白尿是導致腎功能惡化的重要因素。普遍認為，DKD伴有蛋白尿臨床較為棘手，且尿蛋白的控制效果影響著DKD的預后和轉歸。現代醫學對DKD蛋白尿的治療，主要通過飲食調節、血管緊張素轉換酶抑制（Angiotensin-converting enzyme inhibitors ，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor blocker ，ARB）類降壓藥或控制血糖、調整脂質、抗凝等方法藥物治療，具有一定成效，但蛋白尿反復出現，纏綿難消，左右著病情的輕重和遷延。近年來，人們期望從中醫藥角度尋求更好的控制DKD蛋白尿的有效方藥。

溫陽活血益腎方是我院長期治療DKD蛋白尿的經驗效方，前期臨床研究表明，臨床療效肯定，與西醫治療配合使用，對控制尿蛋白有增效作用[1]；實驗研究亦證實，該方具有控制尿蛋白、降糖、抗血栓、抗炎、調節免疫、改善腎功能的功效。

1 溫陽活血益腎方組方結構及意義詮解

溫陽活血益腎方為方亞祥主任治療DKD應用多年的經驗方，該方由經方苓桂術甘湯、五皮飲、五苓散組合化裁而成。方藥組成為山藥、生黃芪、茯苓、白術、桂枝、炙甘草、大腹皮、桑白皮、茯苓皮、生姜皮、豬苓、車前子、陳皮、川芎、懷牛膝、丹參、積雪草、地龍、水蛭、鬼箭羽、金櫻子、熟地黃、山萸肉等。

該方以黃芪、山藥為君藥，黃芪健脾益氣溫陽，通利小便，且有散精達肺上潤于口之職，亦有司其開闔有度澀精縮尿之效。清·張璐《本經逢原》曰：“黃芪性雖溫補，而通調血脈，流行經絡，可無礙于壅滯也”，故取黃芪既能補腎氣，又能助腎氣化，能通能補。山藥益氣健脾，補腎固精，與黃芪配合，補氣溫陽，健脾益腎。以茯苓、白術為臣，茯苓健脾、利水滲濕；金·張元素《醫學啟源》曰：“白術和中益氣，溫中……強脾胃，進飲食”，兩藥配合則可健脾而益腎，通過補水谷之精而充腎之精氣。

該方取苓桂術甘湯意在溫陽化飲，祛濕利水，取五皮飲旨在行氣健脾利水，取五苓散功在增強化氣利水，健脾祛濕。但五苓散原有澤瀉，考慮避其肝、腎毒性之虞，故棄之。此外，以熟地滋陰補腎，配山萸肉以固腎澀精；與山藥、金櫻子相配，以健脾固腎。DKD久病入絡必瘀，故以川芎、懷牛膝、丹參通經活絡祛瘀，消炎利尿。清·張秉成《本草便讀》有云“丹參，功同四物，能祛瘀生新……性平和而走血”， 川芎、懷牛膝、丹參三者聯用，祛瘀通絡，寓補于消，活血行氣而祛瘀。方中再加地龍、水蛭，以達祛瘀通絡利尿，且有辨病用藥之意，對蛋白尿的治療常收效“意外” [2]。另DKD多有濕瘀熱膠結成毒，故投以鬼箭羽活血化瘀散結、積雪草清熱解毒，二者又有抗腎纖維化之功。炙甘草為使藥，能氣血雙補，陰陽并調。諸藥并用，共奏溫陽健脾益腎，活血化瘀，利水解毒之效。

2 DKD蛋白尿的發病機理

根據DKD蛋白尿之臨床表現，屬中醫 “消癉”“消渴”“腎消”及“水腫”“尿濁”等范疇，其病位主要在脾腎，病機總屬本虛標實，本虛以氣陰兩虛為主，標實多見水濕、濕熱、瘀毒等證候。病始為“消渴”，多見陰虛、濕熱；病久則導致“腎消”，使脾不升清，運化無能，泌濁失職，或腎陽不足，封藏無權，精微下泄，從而形成“水腫”“尿濁”，出現蛋白尿。究其病理因素和病理變化，是為脾虛濕聚，水濕留滯，陰虛生熱，濕熱為患；濕熱阻滯，氣不行血，化生瘀血，且病久入絡，亦可成瘀；濕邪蘊久化熱，濕熱蘊結，可成瘀毒，清濁不分，亦可積毒?？梢姡珼KD蛋白尿的形成，是在氣陰兩虛之消渴的基礎上，脾不化濕而水濕內聚或腎陽不足，通調失職而成水腫、濕熱蘊結而瘀毒內生、泌濁失職而精微下泄或積久成毒導致腎損、蛋白尿。故曰DKD蛋白尿發病機制多為水濕、濕熱、瘀毒互而為患，治療當以溫陽健脾益腎，活血化瘀，利水解毒。

3 溫陽活血益腎方方證相應理論

“方證相應”是說立法處方的藥物選用和治則方向與其疾病所表現的證候相應。DKD蛋白尿其病理因素多與水濕、濕熱、瘀毒相關，而水濕、濕熱、瘀毒又是DKD蛋白尿在發病過程中形成的病理產物，臨床所表現的多為陽虛水泛、濕熱蘊結、瘀毒內阻的復合證候。反之，其證候的確定，亦反映了DKD蛋白尿疾病發展中的病理過程和病機變化，因而處方藥物的組合和治療的方向則應針對陽虛、水濕、濕熱、瘀毒等病理因素和病理產物以及相應的臨床證候。溫陽活血益腎方正是圍繞這一病機變化的主軸，采取了溫陽健脾益腎，活血化瘀，利水解毒的治療原則。溫陽健脾益腎，可以化濕利水消腫，升清降濁；活血化瘀，則能行血利水，疏通腎絡；利水解毒，以促瘀毒而祛?？梢钥闯?，該方有補有瀉，疏通而不傷正，補益而不留邪，且虛實同治，辨病辨證相合。因此，溫陽活血益腎方對DKD蛋白尿的療效作用與其組方結構的方證與其臨床表現之病證相應的“方證相應”理論吻合相關。

4 組方藥物的現代藥理作用

一般認為，中醫藥發揮的療效作用與辨證準確、組方藥物結構的君、臣、佐、使配伍合理以及方證相應理論的正確運用等因素相關，然從現代中藥藥理學的角度來看，亦與其組方藥物所含的有效組分等不同化合物成分所發揮的藥理作用相關。就溫陽活血益腎方中組方藥物而言，有關能降低蛋白尿含量和延緩腎臟疾病進展等藥理作用不乏報道。有研究表明，黃芪不僅對腎小球濾過膜分子屏障、電荷屏障有保護作用，尚可有效抑制腎臟中一氧化氮的合成，改善早期DKD患者低蛋白水腫現象，并促進體內蛋白質的合成，進一步提高血漿蛋白水平[3]。積雪草其中黃酮類成分具有較強的抗氧化作用，具有一定的免疫調節作用；積雪草苷合大黃素具有保護腎功能、延緩病程進展作用，能抑制炎性細胞因子TNF-α僅上調所致的腎局部C3過度產生的功效。此外，有報道地龍[4]能顯著降低糖尿病腎病大鼠24h尿微量白蛋白水平，減輕腎小球硬化及腎小管損傷的程度，減少腎臟IV型膠原蛋白的表達，對腎臟有一定的保護作用。韓宇博[5]等通過對地龍體內提取物蚓激酶研究發現，蚓激酶可以干預人腎小球系膜細胞炎癥因子分泌，降低高糖細胞培養液中血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白-1的含量，減緩DKD 患者腎臟纖維化。水蛭具有抗凝、抗炎作用，可減少尿蛋白的排泄，改善腎臟病理變化，對腎功能有一定的保護作用。國內外研究表明，水蛭中提取的天然水蛭素可以阻斷 PARS/p38/NF-κB 途徑并改善大鼠微循環[6]。 Pang[7]等發現水蛭素可能通過阻斷RhoA/p38/NF-κB 信號通路抑制血管內皮生長因子表達，抑制糖尿病腎病大鼠的腎小球內皮細胞遷移和血管生成。鬼箭羽對早期糖尿病腎臟疾病具有較好的療效，能減少腎小管上皮細胞外基質受體的表達、基質沉淀以及組織基質的合成；促進基質的降解；并能控制細胞粘附作用，減少粘連蛋白、纖維連接蛋白的合成和聚積；還可以通過抑制轉化生長因子來明顯減少24h尿蛋白定量以及腎小球尿紅細胞計數、肌酐、尿素氮等指標含量。也有報道，金櫻子有調節免疫、抗氧化、抗炎、抗血栓、保護腎臟等藥理作用。研究發現，金櫻子提取液作用于糖尿病腎病大鼠，通過抗氧化和抗炎作用，延緩或阻止DKD的發生發展。實驗證明，金櫻子及其提取物[8]可通過降低大鼠腎組織中血栓素A2 （ thromboxaneA2， TXA2） 含量，升高前列環素（ prostaglinI2，PGI2 ）水平，恢復TXA2 與 PGI2 平衡，改善腎臟血流動力學， 減少蛋白尿形成，保護腎功能。 丹參具有抗氧化應激、抗炎、抗血小板聚集、抗血栓、擴張血管等藥理作用，臨床上可用于腎衰竭等疾病。實驗研究發現，丹參中的有效活性成分丹參多酚酸鹽能夠上調Podocin和 Nephrin蛋白的表達水平，從而保護足細胞的骨架結構，減少蛋白尿的發生，并通過下調Bax、上調Bcl-2蛋白的表達來抑制足細胞的凋亡過程，進而促進受損足細胞的修復，延緩糖尿病腎病大鼠的疾病進展[9]?？梢姡瑴仃柣钛婺I方中所含藥物，不同程度上顯示具有降低蛋白尿作用和保護腎功能的作用。因此，其方劑所含藥物中的不同化合物及有效組分亦是該方對DKD蛋白尿發揮療效作用的理論機制之一，這有待進一步深入探討。

筆者采用溫陽活血益腎方對72例DKD蛋白尿患者進行了臨床療效觀察，顯示了該方在治療DKD蛋白尿、保護腎功能中的療效作用和優勢。筆者認為，此方對DKD蛋白尿發揮的療效作用，是建立在中醫的理、法、方、藥的理論基礎之上，其辨證立法體現了證機結合和方證相應的理論和方法，處方結構符合傳統中藥及方劑的功效理論，方劑所含中藥的藥理作用亦是發揮減少蛋白尿、保護腎功能等療效作用的重要因素之一。

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（責任編輯 劉 紅）

Discussion on the Theoretical Mechanism of the Proteinuria of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction

for Diabetic Kidney Disease

WU Ya-dan， CHENG Meng， FANG Ya-xiang

（The Fourth People’s Hospital of Taizhou， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract： This article analyzed the therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease from four aspects： drug structure， syndrome mechanism analysis， corresponding theory of formula and syndrome， and pharmacological effect of drugs contained in the prescription. The therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease has the theoretical basis of TCM theory， method， prescription and medicine; The dialectical legislation of this decoction embodies the theory and methods of combining syndrome with mechanism and corresponding formula and syndrome. The pharmacological effects of traditional Chinese medicine contained in the formula are also one of the basis for reducing proteinuria.

Key words： Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction; diabetic kidney disease; proteinuria; theoretical mechanism