多格列艾汀聯合二甲雙胍治療初發超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性及安全性研究

[摘要]"目的"探討多格列艾汀聯合二甲雙胍治療初發超重/肥胖2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）患者的有效性及安全性。方法"選取2023年10月至2024年4月于荊州市中心醫院內分泌科新診斷的初發超重/肥胖T2DM患者80例，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者給予二甲雙胍治療，觀察組患者給予多格列艾汀聯合二甲雙胍治療。治療12周后，比較兩組患者的治療效果及治療前后的空腹血糖（fasting"blood"glucose，FBG）、餐后2h血糖（2-h"postprandial"blood"glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、胰島β細胞功能指數（homeostasis"model"assessment"for"β"cell"function，HOMA-β）、穩態模型評估的胰島素抵抗（homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）指數、2型糖尿病患者生活質量量表（quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus，DMQLS）評分、估算腎小球濾過率、肝功能、血脂水平變化，記錄患者用藥期間的不良反應發生情況。結果"觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（95.00%"vs."77.50%，c2=5.165，P=0.023）。治療后，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數、體質量指數均顯著低于本組治療前，HOMA-β、DMQLS評分均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數、體質量指數均顯著低于對照組，HOMA-β、DMQLS評分均顯著高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應（Pgt;0.05）。結論"多格列艾汀聯合二甲雙胍治療初發超重/肥胖T2DM患者的效果顯著，可有效控制患者血糖水平，改善胰島細胞功能，減輕體質量，提高生活質量，臨床應用價值較為突出。

[關鍵詞]"多格列艾汀；二甲雙胍；超重；肥胖；2型糖尿病

[中圖分類號]"R587.1""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.014

Study"on"the"efficacy"and"safety"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"type"2"diabetes"mellitus"patients"with"initially"overweight/obesity

PENG"Wanwan，"XUE"Junli，"ZENG"Jiao’e

Department"of"Endocrinology，"Jingzhou"Central"Hospital，"Jingzhou"434020，"Hubei，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"safety"and"efficacy"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"type"2"diabetes"mellitus"（T2DM）"patients"with"initially"overweight/obesity."Methods"Eighty"T2DM"patients"with"initially"overweight/obesity"diagnosed"in"the"Department"of"Endocrinology"of"Jingzhou"Central"Hospital"from"October"2023"to"April"2024"were"selected."They"were"divided"into"control"group"and"observation"group"with"40"cases"in"each"group"by"random"number"table"method."Control"group"was"treated"with"metformin，"observation"group"was"treated"with"dorzagliatin"combined"with"metformin."After"12"weeks"of"treatment，"the"therapeutic"effects，"and"fasting"blood"glucose"（FBG），"2-h"postprandial"blood"glucose"（2hPG），"glycosylated"hemoglobin"（HbA1c），"homeostasis"model"assessment"for"β"cell"function"（HOMA-β），"homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance"（HOMA-IR）"index，"quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus"（DMQLS）"scores，"estimated"glomerular"filtration"rate，"liver"function"and"lipid"level"before"and"after"treatment"were"compared"between"two"groups."The"occurrence"of"adverse"reactions"during"medication"was"recorded."Results"The"total"effective"rate"of"observation"group"was"significantly"higher"than"that"of"control"group"（95.00%"vs."77.50%，"c2=5.165，"P=0.023）."After"treatment，"FBG，"2hPG，"HbA1c，"HOMA-IR"index"and"body"mass"index"of"patients"in"both"groups"were"significantly"lower"than"before"treatment，"while"HOMA-β"and"DMQLS"scores"were"significantly"higher"than"before"treatment"（Plt;0.05）."FBG，"2hPG，"HbA1c，"HOMA-IR"index"and"body"mass"index"of"patients"in"observation"group"were"significantly"lower"than"those"in"control"group，"while"HOMA-β"and"DMQLS"scores"were"significantly"higher"than"those"in"control"group"（Plt;0.05）."There"were"no"serious"adverse"reactions"occurred"during"treatment"in"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion""The"effect"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"T2DM"patients"with"initially"overweight/obesity"is"remarkable."It"can"effectively"control"the"level"of"blood"glucose，"improve"the"function"of"pancreatic"islet"cells，"lose"weight，"and"improve"the"life"quality"of"patients."Its"clinical"application"value"is"outstanding."

[Key"words]"Dorzagliatin;"Metformin;"Overweight;"Obesity;"Type"2"diabetic"mellitus

近年來，超重/肥胖人群的增多導致2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）的患病率顯著上升，肥胖與T2DM發病機制之間的關系錯綜復雜[1-2]。超重/肥胖T2DM患者的治療需兼顧降低血糖水平、減輕體質量、改善胰島素抵抗等多方面因素。研究證實肝臟及胰島β細胞中葡萄糖激酶（glucokinase，GK）功能下降與T2DM的發生有關[3]。多格列艾汀是GK激動劑，可通過GK靶點促進T2DM患者胰腺胰島素的分泌及肝臟中葡萄糖的轉化，激活腸道中的GK，調節胰高血糖素樣肽-1的分泌，進而發揮降糖作用。本研究探討多格列艾汀聯合二甲雙胍治療初發超重/肥胖T2DM患者的有效性及安全性。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2023年10月至2024年4月于荊州市中心醫院內分泌科新確診的初發超重/肥胖T2DM患者80例。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者男23例，女17例，平均年齡（48.45±10.83）歲，平均體質量指數（body"mass"index，BMI）（27.39±1.92）kg/m2。觀察組患者男21例，女19例，平均年齡（48.78±12.20）歲，平均BMI（27.54±1.84）kg/m2。兩組患者的年齡、性別、BMI、血糖、血壓等一般資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經荊州市中心醫院倫理委員會批準通過（倫理審批號：2023-080-01），患者均簽署知情同意書。

1.2""納入及排除標準

1.2.1""納入標準""①首次確診T2DM，符合《糖尿病分型診斷中國專家共識》[4]的T2DM診斷標準；②年齡18～75歲；③未使用過降糖藥；④BMI"24.0～33.0kg/m2；⑤糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）7.5%～10.0%。

1.2.2""排除標準""①1型糖尿病或特殊類型糖尿病；②丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）gt;正常值上限的2.5倍；或估算腎小球濾過率（estimated"glomerular"filtration"rate，eGFR）lt;60ml/（min·1.73m2）；③入組前12周內服用過減肥藥物；④合并嚴重心腦血管疾病和惡性腫瘤患者；"⑤對多格列艾汀、二甲雙胍及類似成分過敏者。

1.3""治療方法

兩組患者均接受飲食和運動指導及糖尿病健康教育。對照組患者予鹽酸二甲雙胍片（批準文號：國藥準字H20023370，生產單位：中美上海施貴寶制藥有限公司山東新華制藥股份有限公司，規格：0.5g）500mg，口服，3次/d。觀察組在對照組基礎上予多格列艾汀片（批準文號：國藥準字H20220024，生產單位：常州合全藥業有限公司，規格：75mg）75mg，口服，2次/d。兩組患者均治療12周。囑患者定期門診復診，醫護人員做好電話隨訪及健康教育工作，避免患者依從性不佳影響治療效果。

1.4""觀察指標

1.4.1""血糖及胰島功能指標""比較兩組患者治療前后空腹血糖（fasting"blood"glucose，FBG）、餐后2h血糖（2-h"postprandial"blood"glucose，2hPG）、HbA1c水平變化。HbA1c的測定采用高效液相色譜法；空腹胰島素（fasting"insulin，FINS）測定采用放射免疫法。計算胰島β細胞功能指數（homeostasis"model"assessment"for"βcell"function，HOMA-β）和穩態模型評估的胰島素抵抗（homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）指數。HOMA-β=20×FINS/（FBG–3.5），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.4.2""治療效果""FBGlt;7.0mmol/L，2hPGlt;7.8mmol/L記作顯效；FBG為7.0～7.8mmol/L，2hPG為7.8～"10.0mmol/L記作有效；FBGgt;7.8mmol/L，2hPGgt;"10.0mmol/L記作無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.3""血生化指標""比較兩組患者治療前后的血脂、肝功能、eGFR指標變化。采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定總膽固醇（total"cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein-cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。

1.4.4""生活質量""以2型糖尿病患者生活質量量表（quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus，DMQLS）評估兩組患者治療前后的生活質量，主要內容包括精神狀況、生理狀況及不適感、社會角色活動、血糖控制、飲食及體質量控制等11個部分，共87個條目，總分100分，總分數越高代表患者生活質量越好[5-6]。

1.4.5""安全性評價""記錄兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.5""統計學方法

采用SPSS"23.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用t檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的治療效果比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（95.00%"vs."77.50%，c2=5.165，P=0.023），見表1。

"

2.2""兩組患者的血糖和胰島細胞功能比較

治療前，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR指數比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數均顯著低于本組治療前，HOMA-β均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數均顯著低于對照組，HOMA-β顯著高于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.3""兩組患者治療前后的BMI、DMQLS評分及生化指標比較

治療前，兩組患者的BMI、DMQLS、ALT、AST、eGFR、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的BMI均顯著低于本組治療前，DMQLS評分均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的BMI顯著低于對照組，DMQLS評分顯著高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者的ALT、AST、eGFR、TC、TAG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4""兩組患者的不良反應發生情況

觀察組出現一過性輕微低血糖1例（2.5%），對照組出現輕度腹瀉2例（5.0%），均可耐受，癥狀自行緩解，兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療過程中，兩組患者均未發生肝腎功能異常。

"

3""討論

強化生活方式干預、降糖藥物治療可緩解超重/肥胖T2DM患者的臨床癥狀，減輕患者心理負擔，提高生活質量，延緩疾病進展[7-8]。對初發超重/肥胖T2DM患者的藥物選擇需關注其在改善胰島素抵抗、修復胰島β細胞功能、減重等方面的優勢[9-10]。二甲雙胍是一線治療初發肥胖T2DM的常用藥物，但其胃腸道不良反應較大，且長期單一使用可導致患者血糖控制不佳，影響治療效果。

T2DM患者普遍存在GK表達水平降低的情況。GK是細胞內葡萄糖代謝的第一個關鍵酶，可感知葡萄糖濃度的升高，與葡萄糖結合發生構象改變，調節體內葡萄糖濃度[11]。多格列艾汀是一種多靶點GK激動劑，以葡萄糖濃度依賴式激活肝、胰腺、腸道中的GK活性，改善T2DM患者受損的GK功能，優化信號傳導，調整血糖波動，重塑血糖平衡[12]。多項研究顯示多格列艾汀能顯著改善新發T2DM患者的血糖波動[13-14]。另有研究發現，新診斷T2DM患者服用多格列艾汀第12周，HbA1c降幅達最大，第24周至第52周HbA1c持續下降，停用多格列艾汀后，糖尿病緩解率達到65.2%[15]。最近一項Ⅰ期開放標簽、單中心試驗表明多格艾列汀聯合其他口服降糖藥物治療肥胖T2DM患者無藥代動力學之間的相互影響，這為聯合用藥提供證據支撐[16]。

本研究在初發超重/肥胖T2DM患者中使用多格列艾汀聯合二甲雙胍治療。結果發現患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數均較治療前下降，HOMA-β較治療前升高，且觀察組的上述指標改善程度及總有效率均優于對照組。多格列艾汀聯合二甲雙胍可實現機制互補。一方面，二甲雙胍通過改善外周胰島素抵抗、減少肝糖異生，有效降低超重/肥胖T2DM患者的空腹血糖水平[17]；另一方面多格列艾汀可促進胰高血糖素樣肽-1分泌，促進肝糖原合成，顯著降低餐后血糖水平，實現全面血糖控制，進而改善胰島β細胞功能[18]。多格列艾汀屬于異位變構GK全激動劑，對GK具有高度的特異性，可保持GK與葡萄糖之間動力學上的協同性[19]。當葡萄糖濃度低于人體正常血糖下限時，多格列艾汀可增加GK活性而不促進胰島素分泌，GK催化葡萄糖磷酸化的作用減弱，減慢葡萄糖代謝，避免低血糖的發生。雖然本研究觀察組出現一過性低血糖患者，但癥狀輕微且自行緩解，治療過程中無嚴重低血糖、肝腎功能異常等事件發生，提示多格列艾汀在治療超重/肥胖T2DM患者中有良好的安全性。

作為備受關注的新型降糖藥，多格艾列汀的優勢可能不僅于此。Yu等[20]研究顯示，在血脂的相關終點，多格列艾汀可使TC升高0.13mmol/L，TG升高0.43mmol/L，與安慰劑相比，屬于輕度升高，未增加高脂血癥的風險。本研究未發現TC、TG、LDL-C、HDL-C有臨床意義的異常趨勢。T2DM合并肥胖患者往往存在焦慮、抑郁的心理狀態，這與BMI、用藥復雜、疾病花費等有關[21-22]。高寧等[23]通過建立隊列預測模型發現，多格艾列汀聯合二甲雙胍的治療方案具有長期成本-效益優勢。藥學特性上，由于多格艾列汀每日給藥頻次較少且無需調整藥物劑量，可提高患者的用藥依從性[24]。本研究顯示觀察組患者治療后的DMQLS評分顯著高于對照組。既往Ⅲ期臨床試驗發現，無論是多格艾列汀單藥還是其與二甲雙胍聯合使用均未顯示出BMI的變化[25]；但本研究結果發現，治療12周后觀察組患者的BMI較對照組明顯下降，可能與觀察組患者的生活質量提高有關，精神狀況改善，良好的飲食、運動和生活習慣可帶來5%～20%的體質量減輕[26-27]。本研究觀察時間較短，后期需大規模、多中心研究進一步證實。

綜上所述，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療初發超重/肥胖T2DM的效果顯著，除可有效降糖外，還可改善胰島β細胞功能，減輕體質量，提高患者生活質量，且無明顯不良反應。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 魏軍平，"肖瑤."“胖-糖-衰”綜合調控——血管衰老的管理策略[J]."醫學研究雜志，"2024，"53（4）："1–4.

[2] RUZE"R，"LIU"T，"ZOU"X，"et"al."Obesity"and"type"2"diabetes"mellitus："Connections"in"epidemiology，"pathogenesis，"and"treatments[J]."Front"Endocrinol"（Lausanne），"2023，"14："1161521.

[3] WEIR"G"C，"GAGLIA"J，"BONNER-WEIR"S."Inadequate"β-cell"mass"is"essential"for"the"pathogenesis"of"type"2"diabetes[J]."Lancet"Diabetes"Endocrinol，"2020，"8（3）："249–256.

[4] 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會，"國家代謝性疾病臨床醫學研究中心."糖尿病分型診斷中國專家共識[J]."中華糖尿病雜志，"2022，"14（2）："120–139.

[5] 張璐陽，"宋小燕."基于標準化代謝性疾病管理中心的目標管理模式對肥胖2型糖尿病患者自我管理能力及生活質量的影響[J]."臨床醫學工程，"2022，"29（9）："1303–1304.

[6] 付陳超，"張傳芳，"楊靜，"等."2型糖尿病患者生活質量量表的修訂與考評[J]."中國現代醫學雜志，"2010，"20（1）："60–65.

[7] LEAN"M"E"J，"LESLIE"W"S，"BARNES"A"C，"et"al."Durability"of"a"primary"care-led"weight-management"intervention"for"remission"of"type"2"diabetes："2-Year"results"of"the"DiRECT"open-label，"cluster-randomised"trial[J]."Lancet"Diabetes"Endocrinol，"2019，"7（5）："344–355.

[8] GONG"Q，"ZHANG"P，"WANG"J，"et"al."Morbidity"and"mortality"after"lifestyle"intervention"for"people"with"impaired"glucose"tolerance："30-Year"results"of"the"Da"Qing"Diabetes"Prevention"Outcome"Study[J]."Lancet"Diabetes"Endocrinol，"2019，"7（6）："452–461.

[9] 《緩解2型糖尿病中國專家共識》編寫專家委員會."緩解2型糖尿病中國專家共識[J]."中國全科醫學，"2021，"24（32）："4037–4048.

[10] 楊燕，"卓見，"申紅霞，"等."新型降糖藥物治療2型糖尿病的研究進展[J]."實用醫學雜志，"2023，"39（2）："153–157.

[11] MATSCHINSKY"F"M，"WILSON"D"F."The"central"role"of"glucokinase"in"glucose"homeostasis："A"perspective"50"years"after"demonstrating"the"presence"of"the"enzyme"in"islets"of"Langerhans[J]."Front"Physiol，"2019，"10："148.

[12] CHOW"E，"WANG"K，"LIM"C"K"P，"et"al."Dorzagliatin，"a"dual-acting"glucokinase"activator，"increases"insulin"secretion"and"glucose"sensitivity"in"glucokinase"maturity-onset"diabetes"of"the"young"and"recent-onset"type"2"diabetes[J]."Diabetes，"2023，"72（2）："299–308.

[13] ZENG"J，nbsp;GAN"S，"MI"N，"et"al."Diabetes"remission"in"drug-na?ve"patients"with"type"2"diabetes"after"dorzagliatin"treatment："A"prospective"cohort"study[J]."Diabetes"Obes"Metab，"2023，"25（10）："2878–2887.

[14] WANG"Y，"SU"X，"ZHANG"W，"et"al."Effects"of"a"novel"glucokinase"activator，"dorzagliatin，"on"glycemic"control"and"glucose"fluctuation"in"drug-Na?ve"patients"with"type"2"diabetes"mellitus[J]."Int"J"Endocrinol，"2023，"2023："4996057.

[15] ZHU"D，"LI"X，"MA"J，"et"al."Dorzagliatin"in"drug-na?ve"patients"with"type"2"diabetes："A"randomized，"double-"blind，"placebo-controlled"phase"3"trial[J]."Nat"Med，"2022，"28（5）："965–973.

[16] CHEN"L，"SUN"Y，"ZHAO"Y，"et"al."A"phase"Ⅰ"open-label"clinical"trial"to"study"drug-drug"interactions"of"Dorzagliatin"and"sitagliptin"in"patients"with"type"2"diabetes"and"obesity[J]."Nat"Commun，"2023，"14（1）："1405.

[17] 中華醫學會糖尿病學分會."中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]."中華內分泌代謝雜志，"2021，"37（4）："311–398.

[18] 中華醫學會糖尿病學分會胰島β細胞學組，"江蘇省醫學會內分泌學分會."2型糖尿病胰島β細胞功能評估與保護臨床專家共識[J]."中華糖尿病雜志，"2022，"14（6）："533–543.

[19] WANG"K，"FENG"L，"ZHANG"J，"et"al."Population"pharmacokinetic"analysis"of"dorzagliatin"in"healthy"subjects"and"patients"with"type"2"diabetes"mellitus[J]."Clin"Pharmacokinet，"2023，"62（10）："1413–1425.

[20] YU"Y，"YANG"X，"TONGnbsp;K，"et"al."Efficacy"and"safety"of"dorzagliatin"for"type"2"diabetes"mellitus：nbsp;A"Meta-"analysis"and"trial"sequential"analysis[J]."Front"Cardiovasc"Med，"2022，"9："1041044.

[21] 趙文華，"翟屹，"胡建平，"等."中國超重和肥胖造成相關慢性疾病的經濟負擔研究[J]."中華流行病學雜志，"2006，"27（7）："555–559.

[22] 徐澤芳，"馬靜."2型糖尿病合并肥胖患者焦慮、抑郁橫斷面調查與分析[J]."天津護理，"2019，"27（5）："525–528.

[23] 高寧，"馮冰，"高勝男，"等."多格列艾汀聯用治療二甲雙胍失效2型糖尿病患者的成本-效用分析[J]."中國藥房，"2024，"35（6）："724–728.

[24] 高媛，"閻偉，"趙廷，"等."多格列艾汀、二甲雙胍與利格列汀的藥品綜合評價[J]."藥品評價研究，"2024，"47（5）："1071–1078.

[25] YANG"W，"ZHU"D，"GAN"S，"et"al."Dorzagliatin"add-on"therapy"to"metformin"in"patients"with"type"2"diabetes："A"randomized，"double-blind，"placebo-controlled"phase"3"trial[J]."Nat"Med，"2022，"28（5）："974–981.

[26] PERDOMO"C"M，"COHEN"R"V，"SUMITHRAN"P，"et"al."Contemporary"medical，"device，"and"surgical"therapies"for"obesity"in"adults[J]."Lancet，"2023，"401（10382）："1116–1130.

[27] 中華醫學會內分泌學分會."肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）[J]."中華內分泌代謝雜志，"2024，"40（7）："545–564.

（收稿日期：2024–09–08）

（修回日期：2024–11–17）