阿來替尼治療幼兒間變性淋巴瘤激酶陽性組織細胞增生癥1例

[摘要]"間變性淋巴瘤激酶（anaplastic"lymphoma"kinase，ALK）陽性組織細胞增生癥是一種罕見的組織細胞增生癥，目前國內外文獻多為個案報道，對其治療方案尚無明確指南。本研究報道西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院收治的1例12月齡ALK陽性組織細胞增生癥患兒，入院后予二代ALK抑制劑阿來替尼靶向治療，出院后隨訪期間患兒無不良反應。目前用藥9個月，患兒全身多處病變基本消退，無不良事件發生。

[關鍵詞]"ALK陽性組織細胞增生癥；間變性淋巴瘤激酶抑制劑；阿來替尼；幼兒

[中圖分類號]"R725.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.030

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic"lymphoma"kinase，ALK）陽性組織細胞增生癥是一種新定義的、罕見的組織細胞增生癥，具有組織細胞克隆增殖和高度復發的KIF5B-ALK基因融合，可表現為全身性和局限性[1]。ALK陽性組織細胞增生癥可影響年齡較小患兒的生長發育、語言及智力發展[2]；目前通常采用手術及化學治療，偶聯合使用ALK抑制劑治療，尚未見2歲以下幼兒使用ALK抑制劑作為唯一治療手段的報道。本文通過回顧分析1例二代ALK抑制劑阿來替尼治療12月齡患兒多系統受累的ALK陽性組織細胞增生癥的可行性及有效性，為該類疾病的治療策略提供借鑒。

1""病例資料

患兒，女，12月齡，漢族，因“確診ALK陽性組織細胞增生癥3個月”于2023年11月1日入住西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院。患兒2月齡時前胸皮膚出現3處長條紅斑，逐漸增大，高出皮面，觸之如鼻尖，伴破潰結痂，后逐漸增大、擴散至全身多處；3個月前至浙江大學醫學院附屬兒童醫院行皮膚病理活檢、免疫組織化學及基因測序后確診為ALK陽性組織細胞增生癥。軀干皮膚活檢病理診斷符合ALK陽性組織細胞增生癥，見圖1。免疫組織化學染色結果：ALK、CD68、CD43及CD163均（+），CD1a、CD3、CD21、CD30、CD34、CD117、SMA、Langering和S-100均（–）。IIIumina高通量測序分析顯示KIF5B-ALK、ACTG1-KIF5B及KIAA1715-FOXK1融合基因。入院查體：面部、胸部、四肢、骶尾及腹股溝全身多處可見多發巨大黃紅色斑塊及腫塊，大者3.0cm×1.0cm，部分中央破潰結痂。入院后完善相關檢查：血常規：白細胞計數13.3×109/L，中性粒細胞28.6%，淋巴細胞62.1%，嗜酸性粒細胞4.9%，嗜堿性粒細胞0.2%，中性粒細胞計數3.8×109/L，淋巴細胞計數8.3×109/L，嗜酸性粒細胞計數0.65×109/L，嗜堿性粒細胞計數0.03×109/L，血小板計數527×109/L，紅細胞計數4.55×1012/L，血紅蛋白120g/L。生化：丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）44U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）61U/L，總膽紅素12.1μmol/L，結合膽紅素1.6μmol/L，間接膽紅素10.5μmol/L，尿素2.42mmol/L，肌酐36μmol/L，尿酸299μmol/L，鈉137mmol/L，鉀3.82mmol/L，氯103mmol/L，鈣2.70mmol/L，無機磷1.78mmol/L，鎂0.92mmol/L。肺部CT：肺內數枚團片樣軟組織密度影，胸壁及腹壁皮下軟組織多發腫塊影，見圖2。頭顱磁共振成像（magnetic"resonancenbsp;imaging，MRI）：左側顳骨局部骨質變薄，吸收破壞，鄰近皮下軟組織及顱板下見斑片狀異常信號，T1加權成像稍高信號，T2加權成像稍低信號，見圖3。雙下肢X線片：右側股骨下段類圓形低密度灶，見圖4。上腹部超聲：下腔靜脈偏低回聲團塊（2.2cm×0.8cm×1.1cm）及第一肝門部偏低回聲區（2.2cm×1.1cm×1.0cm），見圖5。入院診斷：多系統受累ALK陽性組織細胞增生癥。入院后予二代ALK抑制劑阿來替尼150mg/d，分兩次口服，患兒住院治療期間無明顯不良反應，出院后定期隨訪監測血常規、生化及上腹部超聲，隨訪期間血象未見明顯異常，肝臟病變進行性消退，用藥5個月肝臟病變完全消退，用藥7個月全身多處病變基本消退，劑量減至100mg/d，分兩次口服。現患兒用藥9個月，無不良反應，其生長發育、語言及智力發展與同齡人無殊。

2""討論

ALK陽性組織細胞增生癥是一種罕見的、獨特的組織細胞腫瘤，多見于兒童及青少年，且好發于女性[3-4]。2008年Chan等[5]首次報道3例涉及肝臟和造血系統的ALK陽性組織細胞增生癥嬰兒。現已有累及腦、肺、肝、骨、腸系膜和乳腺等多部位的病例報道，患者常可出現面色蒼白、肝脾大、貧血、頭痛及嘔吐等臨床表現[6-8]。本例患兒發病時年齡較小，除皮膚紅斑、實驗室檢查及影像學檢查異常外，臨床癥狀尚不明顯。

目前ALK陽性組織細胞增生癥的確診尚無金標準，主要通過免疫組織化學、基因測序、病變病理組織特征等檢查，再結合患者臨床表現及影像學檢查協助診斷。ALK陽性組織細胞增生癥主要由非泡沫狀組織細胞構成，其組織細胞非常大，細胞核不規則折疊，染色質細小，嗜酸性細胞質豐富[9]。其免疫組織化學檢測常顯示ALK、CD68和CD163陽性，但未顯示CD1a、BRAFV600E和GFAP[10]。迄今為止在ALK組織細胞增生癥患者中，KIF5B-ALK是最常見的基因融合，在個別病例中可見CLTC-ALK、TPM3-ALK、TFG-ALK、EML4-ALK和DCTN1-ALK等基因融合[6]。本例患兒存在KIF5B-ALK基因融合，皮膚病變病理活檢及其免疫組織化學均符合ALK陽性組織細胞增生癥；此外，該患兒肺、骨、肝及頭顱等多處影像學檢查也符合組織增生性病變。

通常ALK陽性組織細胞增生癥是一種良性疾病，通過手術、化療和皮質類固醇等常規治療后總體預后良好[6]。ALK抑制劑通過識別靶向突變已成功治療多種惡性腫瘤，如成人ALK易位的非小細胞肺癌[11]及小兒ALK突變的神經母細胞瘤[12]。目前有研究報道ALK抑制劑治療ALK陽性組織細胞增生癥的良好結局，但大部分為成年人，且多與手術、化療聯合應用。迄今為止，國內外尚無二代ALK抑制劑阿來替尼治療2歲以下幼兒多系統受累ALK陽性組織細胞增生癥的病例報道。但有3例常規治療后聯合應用ALK抑制劑治療的兒童病例。第1例是病變累及鞍上區的16個月的男孩，該患兒進行部分腫瘤切除術，術后給予醋酸潑尼松、長春新堿、阿糖胞苷及ALK抑制劑克唑替尼治療，但不幸因多發性ALK陽性組織細胞增生癥、腦積水、嚴重顱內感染及下肢深靜脈血栓形成等原因于治療后2個月去世[13]；第2例是病變累及中樞神經系統、肺、肝及腹膜等多系統的10個月的嬰兒，該患兒給予長春堿、潑尼松及阿來替尼治療后基本治愈[14]；第3例是7個月的患兒，病變僅累及丘腦，予皮質類固醇及ALK抑制劑勞拉替尼治療后患兒存活但出現退行性病變[15]。上述3例患兒病變均侵犯中樞神經系統，其中第1例患兒使用的克唑替尼為第一代ALK抑制劑，而其余2例患兒使用的阿來替尼和勞拉替尼為第二代ALK抑制劑。研究表明第二代ALK抑制劑相較于第一代擁有更強大的血-腦脊液屏障穿透性[16]。本例患兒病變累及皮膚、肺、骨、肝及頭顱等多個部位，且患兒年齡較小，手術切除風險較大，患兒家屬對化療有所顧慮，考慮到血-腦脊液屏障的因素，最終選用第二代ALK抑制劑阿來替尼作為治療方案。

阿來替尼常見的不良反應主要包括貧血、外周性水腫、肌痛、膽紅素、ALT和AST升高等[17]。該例患兒入院口服阿來替尼期間無明顯不良反應，出院后繼續予阿來替尼口服，考慮患兒年齡較小，對MRI檢查配合度較差，同時家屬對X線、CT等放射檢查接受度不高，后續定期隨訪多采用超聲檢查監測患兒肝臟病變變化，評估阿來替尼療效，定期復查血常規及生化，監測阿來替尼可能出現的不良反應。該患兒口服阿來替尼后，肝臟及皮膚病變進行性縮小，用藥5個月后肝臟病變已基本消失，皮膚原異常紅斑基本消退，部分皮膚病變處可見殘留瘢痕，用藥7個月患兒復查頭顱MRI、下肢X片及肺部CT，既往病變均已消退，用藥劑量由150mg/d減至100mg/d，現患兒用藥第9個月，期間血常規及生化均無明顯異常，未見其他不良反應，患兒生長發育也與同齡人無異。

目前兒童ALK陽性組織細胞增生癥最佳治療方案尚無定論。本病例旨在提供ALK抑制劑治療幼兒ALK陽性組織細胞增生癥的可行性和有效性；ALK抑制劑是否可作為常規治療仍有待未來研究驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–05）

（修回日期：2024–10–22）