甲狀腺自身免疫患者的卵泡液免疫微環境研究進展

[摘要]"甲狀腺自身免疫（thyroid"autoimmunity，TAI）主要表現為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPO-Ab）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibody，TgAb）水平升高，TAI患者體內存在免疫紊亂，包括輔助性T細胞亞群和細胞因子失衡。TAI可影響卵泡液免疫微環境，從而對卵巢儲備、卵泡質量、女性妊娠結局及女性輔助生殖結局產生影響。對患有TAI的不孕女性，應考慮進一步的免疫學評估，為改善妊娠結局提供參考。

[關鍵詞]"甲狀腺自身免疫；Th細胞亞群；細胞因子；妊娠結局；輔助生殖技術

[中圖分類號]"R581""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.027

甲狀腺自身免疫（thyroid"autoimmunity，TAI）的特征是甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPO-Ab）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibody，TgAb）水平升高。TAI可影響妊娠結局，一方面，TAI導致甲狀腺功能減退，甲狀腺功能減退與多種妊娠并發癥風險增加有關，如先兆子癇、妊娠高血壓、胎盤早剝、早產、低出生體重兒、產后出血、兒童神經心理和認知障礙，并導致剖宮產率、圍產期死亡率增加[1]。另一方面，抗甲狀腺抗體（antithyroid"antibody，ATA）也可對妊娠結局產生不良影響[2]。ATA存在于卵泡液中，可改變卵泡液的免疫微環境，影響妊娠結局[3-4]。本文概括TAI中輔助性T細胞（helper"T"cell，Th細胞）亞群和細胞因子失衡及ATA、卵泡液中細胞因子失衡對妊娠結局的影響。

1""TAI中的免疫紊亂

1.1""TAI與ATA

TAI在育齡女性中普遍存在，是無嚴重碘缺乏癥地區甲狀腺功能減退的最常見原因，但即便甲狀腺功能正常，ATA仍可對妊娠產生不良影響。一項薈萃分析結果顯示，與無ATA的女性相比，患有TAI的復發性流產（recurrent"abortion，RA）女性在隨后的妊娠中發生流產的風險更高[5]。一項研究納入124例女性，發現RA女性抗TPO-Ab陽性率為19.4%，而非RA女性抗TPO-Ab陽性率為6.5%，因此建議對RA女性進行促甲狀腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）和TPO-Ab篩查[6]。大多數研究關注TPO-Ab，較少關注TgAb。Huisman等[7]研究顯示RA女性的TgAb陽性率明顯高于非RA女性，支持RA與TAI之間的強相關性。此外，TAI可影響輔助生殖技術（assisted"reproductive"technology，ART）結局。與TPO-Ab陰性患者相比，TPO-Abgt;100IU/ml患者的流產率明顯更高，分娩率更低，由此可見，高水平的TPO-Ab可對ART的妊娠結局產生不利影響[8]。類似的研究中，TPO-Ab陽性組患者的抗米勒管激素水平明顯低于對照組，且優質胚胎率和活產率均低于對照組，流產率高于對照組，低TPO-Ab滴度組的活產率顯著高于高滴度組，驗證TPO-Ab陽性與卵巢儲備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）和胚胎質量下降有關，高滴度的TPO-Ab可降低活產率[9]。

1.2""TAI與Th細胞亞群

在自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune"thyroid"disease，AITD）中，可出現CD4+"T細胞的激活及向調節性T細胞（regulatory"T"cell，Treg細胞）和Th（Th1、Th2和Th17）細胞的分化，出現Th1/Th2比例失衡。此外，減弱Treg細胞反應可能增加Th17細胞的促炎活性，這些機制涉及細胞因子/趨化因子和（或）細胞毒素[10]。研究發現，與健康對照組相比，橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s"thyroiditis，HT）患者的Treg細胞百分比、Treg/Th17細胞比值均顯著降低，而Th17細胞百分比顯著升高，Treg/Th17細胞比值與HT患者的血清TPO-Ab、TgAb和TSH水平均呈負相關，HT患者的血清白細胞介素（interleukin，IL）-17A水平顯著升高，而血清轉化生長因子-β濃度較低[11]。在HT的臨床進展過程中，Treg和Th17細胞之間的平衡趨向于Th17細胞轉變，Treg/Th17細胞失衡可導致甲狀腺損傷。另有研究得出相似的結果，HT患者的Th17/Treg細胞比值增加，與TgAb呈正相關[12]。Li等[13]研究發現HT患者的甲狀腺內浸潤Th17細胞和血清IL-17水平顯著升高。血清IL-17水平與患者殘余甲狀腺功能呈負相關，而異質性表達的甲狀腺IL-17與局部纖維化直接相關，表明Th17細胞在HT患者的發病機制中發揮重要作用。Th細胞亞群失衡可對妊娠結局產生不良影響，有研究探討T細胞亞群的作用及相關微RNA（microRNA，miRNA）在RA患者中的表達，結果顯示RA組患者的Treg細胞顯著低于對照組，Th17細胞顯著高于對照組[14]。一項橫斷面研究發現高Th1/Th2細胞比值與≥4次著床失敗和≥2次流產有關[15]。生理性低劑量雌激素通過上調Th1/Th17細胞反應促進實驗性自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune"thyroiditis，AIT）的發展，而夏枯草可通過下調Th1/Th17細胞免疫反應和誘導Treg細胞增殖緩解并改善實驗性AIT大鼠的妊娠結局[16-17]。

1.3""TAI與細胞因子

每個T細胞亞群都表現出不同的特征和功能，但它們并非一直都是孤立的。細胞因子在T細胞的戰斗力、分化和凋亡中發揮巨大作用，甚至可逆轉T細胞的方向[18]。Th17細胞是CD4+"T細胞亞群中的一種，在AITD中具有重要的促炎功能，可分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22等多種細胞因子。IL-23在維持Th17細胞分化和促進IL-17分泌的過程中發揮至關重要作用[19]。研究發現IL-17在AITD中升高，IL-17可激活核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）信號通路，刺激腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、IL-6和γ干擾素（interferon"γ，IFN-γ）等炎癥因子的產生和釋放，進而參與AITD的發病機制[20]。另一項研究也證實IL-23/IL-17通路（主要包括IL-23、IL-23受體、Th17細胞和IL-17）在AITD的發病機制中發揮重要作用[19]。除此以外，有研究發現與健康對照組相比，HT患者的血清IL-1B、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α水平升高[21]。甲狀腺內產生IL-14和IL-16也與AITD的發病機制有關[22]。與無AITD的個體相比，新診斷未經治療的HT患者的血清IL-22、IL-23升高[23-24]。IL-37是促炎和抗炎途徑中的關鍵調節因子，可抑制Th1/Th17細胞介導的反應[25-26]。IL-37在HT中上調，通過對抗氧化應激和炎癥發揮保護作用[27-28]。Cheng等[29]測定AITD女性血液中的細胞因子，結果發現HT組患者的IFN-α水平高于對照組。Th1細胞由受損細胞分泌的Th1趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）募集，在炎癥組織中，被吸引的Th1細胞誘導IFN-γ和TNF-α釋放，從而刺激Th1趨化因子分泌，啟動并重復放大反饋循環，從而參與自身免疫病的發病[30]。由此可見，多種細胞因子參與AITD的發病機制。

2""卵泡液中的免疫紊亂

2.1""卵泡液中的ATA

卵泡液作為支持卵母細胞生長和成熟的微環境，可影響卵母細胞發育。ATA存在于卵泡液中，對生殖器官具有直接致病性。一項研究觀察31例接受體外受精（in"vitro"fertilization，IVF）的女性，證實女性的卵泡液中存在ATA，其可在TAI相關的女性不孕癥中發揮關鍵作用。TAI女性的卵母細胞受精率、A級胚胎率和妊娠率均低于陰性對照組，而早期流產率較高[4]。另一項研究證實卵泡液中ATA與ART結局的關聯。在52例接受ART的女性中，血清和卵泡液中的TPO-Ab和TgAb水平之間存在相關性。TAI陽性組和TAI陰性組每個起始周期和每個胚胎移植周期的妊娠率差異均有統計學意義[3]。表明ATA可穿過血-卵巢屏障，導致抗體介導的卵巢卵泡細胞毒性，降低卵母細胞質量，對妊娠結局產生不良影響。

2.2""卵泡液中的細胞因子

卵母細胞的質量受其微環境影響，微環境包括卵丘細胞和卵泡液，免疫系統細胞及其產物。卵泡液中的細胞因子可調節卵母細胞成熟和排卵、影響隨后的受精、著床潛力和早期胚胎發育。一項研究發現卵巢早衰患者卵泡液中IL-4水平升高，IL-4可通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路抑制顆粒細胞（granular"cell，GC）生長并誘導GC凋亡從而影響卵巢儲備[31]。與正常卵巢儲備的女性相比，DOR女性卵泡液中的TNF-α水平較高，IL-18水平降低[32]。一項研究評估生化早發性卵巢功能不全（premature"ovarian"insufficiency，POI）患者、POI患者和POI小鼠模型中的CXCL10，發現生化POI患者和POI患者血清和卵泡液中的CXCL10水平均升高，在POI小鼠模型中也觀察到CXCL10水平升高，揭示CXCL10在POI早期的潛在診斷價值[33]。卵泡液中的細胞因子可影響ART結局，探索細胞因子改變有助于改善IVF結果。研究發現卵泡液中IL-5水平升高與卵母細胞質量差有關，可降低生化和臨床妊娠的機會。卵泡液中較高的IL-4通過增加受精率與良好的卵胞質內單精子注射結果有關[34]。正常受精卵中收集的卵泡液顯示出較高的抗氧化能力，促炎分子（IL-6、IL-8、IL-12、轉化生長因子-β和缺氧誘導因子-1α）水平較低、IL-10水平較高，說明控制卵泡液的炎癥和氧化狀態對獲得有著床潛力的優質胚胎具有重要意義[35]。另外，血清IL-12水平高的女性取出的卵母細胞、胚胎、完美和可用胚胎數量較少，囊胚形成率較低，且血清Th1、Th2和Th17相關細胞因子水平明顯升高[36]。卵泡液中IL-15濃度與接受卵胞質內單精子注射的預期正常反應者中的卵泡大小和相應取回卵母細胞的成熟度呈負相關，卵泡液中IL-15濃度也可作為卵母細胞成熟的預測因素[37]。在一項橫斷面研究中，卵巢反應良好者的血清和卵泡液中TNF-α水平高于低反應者，表明TNF-α對卵巢功能發揮重要作用[38]。TAI患者體內存在免疫紊亂，可通過影響患者卵泡液細胞因子對妊娠造成不良影響。在一項橫斷面研究中，AIT患者卵泡液中的趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）水平顯著升高，IFN-γ水平更高，IFN-γ劑量依賴性刺激培養的初代顆粒細胞中CXCL9/10/11的表達和分泌，T淋巴細胞炎癥級聯反應在AIT患者的卵泡液微環境中被激活[39]。這些研究表明AIT患者的卵泡液微環境發生免疫失衡。

3""結論

TAI可對妊娠產生不良影響，ATA存在于卵泡液中，通過影響卵泡質量影響妊娠結局。在TAI中，存在Th細胞亞群和細胞因子的免疫失衡，而卵泡液中細胞因子的改變對生殖產生不良影響。對TAI是否可通過改變卵泡液免疫微環境中Th細胞亞群、細胞因子影響妊娠結局還需進一步研究。對卵泡液免疫微環境的認識有助于進一步了解TAI對生殖的影響機制，從而為改善女性妊娠結局提出新的方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–10）

（修回日期：2024–11–13）